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"Arzneimittelentwicklung in der Onkologie: Status quo und Ausblick unter besonderer Berücksichtigung von Surrogatendpunkten"

24.01.2013 16:20
Im Jahr 2011 wurden in den USA 30 und in Europa 22 neue Wirkstoffe zugelassen, darunter 8 bzw. 7 für die Behandlung onkologischer Indikationen (1). Dieser bereits über mehrere Jahre zu beobachtende Trend hin zu einem steigenden Anteil onkologischer Arzneimittel setzt sich auch im Jahr 2012 fort, wie aktuelle Zahlen der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) belegen: ein Drittel – 13 der insgesamt 39 neu zugelassenen Wirkstoffe – betreffen onkologische Anwendungsgebiete (2). Häufig erfolgt die Zulassung in der Onkologie im Rahmen beschleunigter Zulassungsverfahren („conditional marketing authorisation“ bzw. „accelerated approval“) und/oder als „Orphan Drug“ für seltene Leiden. Als Gründe für die deutliche Zunahme onkologischer Wirkstoffe werden vor allem genannt: Fortschritte in der molekularbiologischen Charakterisierung des Tumorwachstums, Entwicklung einer Vielzahl neuer „zielgerichteter“ Wirkstoffe, großer Bedarf an besser wirksamen medikamentösen Therapieoptionen bei fortgeschrittenen Tumorerkrankungen, demografische Entwicklung, Auslaufen der Patente für Blockbuster zur Behandlung der Volkskrankheiten und ein sehr lukrativer Markt für onkologische Arzneimittel.

Abstract
Etwa ein Drittel der in den letzten Jahren in Europa und den USA zugelassenen neuen Wirkstoffe betreffen onkologische Anwendungsgebiete. In der Onkologie erfolgt heute die Zulassung häufig im Rahmen beschleunigter Zulassungsverfahren („conditional marketing authorisation“) und/oder als „Orphan Drug“ für seltene Leiden. Konkrete, kürzlich revidierte Empfehlungen für die Zulassung von onkologischen Wirkstoffen finden sich in den regulatorischen Vorgaben der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) – unter anderem zur Charakterisierung des Patientenkollektivs und der Tumorerkrankung, zur Art der klinischen Studie und deren Design, zu den Ein- und Ausschluss-kriterien sowie zu den klinisch relevanten Endpunkten der Studie. Aufgrund der deutlichen Zunahme von beschleunigten Zulassungsverfahren bzw. Zulassung von „Orphan Drugs“ in der Onkologie – sowohl in Europa als auch in den USA – haben Surrogatendpunkte an Bedeutung gewonnen, werden jedoch auch hinsichtlich ihrer Aussagekraft als patientenrelevante Belege für den Nutzen bzw. Zusatznutzen neu zugelassener Wirkstoffe in Frage gestellt. Unbestritten ist, dass der primäre Endpunkt Gesamtüberleben weiterhin als Goldstandard in der Onkologie gilt. Demgegenüber konnte bisher für den heute am häufigsten verwendeten Surrogatendpunkt, das progressionsfreie Überleben, nur bei wenigen soliden Tumoren wie dem fortgeschrittenen kolorektalen Karzinom oder Ovarialkarzinom eine gute Korrelation zum Gesamtüberleben in randomisierten kontrollierten Studien gezeigt werden. Gefordert wird inzwischen in der Onkologie zunehmend die Verwendung zusammengesetzter Endpunkte, wie beispielsweise die Kombination von PFS und den von Patienten berichteten Symptomen. Aufgrund der bei neuen onkologischen Wirkstoffen häufig geringen Effektstärken - beispielsweise Verlängerung des PFS um drei bis sechs Monate - sollte gleichzeitig in klinischen Studien eine deutliche Reduktion der für die gesundheitsbezogene Lebensqualität des Patienten häufig entscheidenden, tumorbedingten Symptome gezeigt werden. Eine Verbesserung der Datenlage zur Bewertung des Nutzens, aber auch der Kosten-Nutzen-Relation neu zugelassener Arzneimittel ist für die rationale Verordnung der meistens kostenintensiven Wirkstoffe in der Onkologie unverzichtbar. Dafür müssen Standards für die präklinische Krebsforschung erhöht, Empfehlungen der EMA hinsichtlich der Zulassungsstudien konsequenter beachtet und Mängel in den klinischen Studien vor der Zulassung weiter reduziert werden. Bei der Vielzahl der zu prüfenden neuen Arzneimittel und der immer häufiger verwendeten stratifizierenden Therapiestrategien ist darüber hinaus die Entwicklung und Benutzung innovativer Studiendesigns notwendig.

Health Technology Assessment from the patient perspective?
In recent years, about a third of the new drugs approved in Europe and the United States were for oncological indications. New drugs in oncology are frequently approved via an accelerated approval process („conditional marketing authorisation“) and / or as „orphan drugs“ for rare diseases. Recently revised recommendations for the approval of oncology drugs are found in the regulatory requirements of the European Medicines Agency (EMA) - including the characterization of the study population and the disease, the type of clinical study and its design, criteria for inclusion and exclusion of patients as well as the clinically relevant endpoints of the study. Due to the significant increase of the accelerated approval process and of the approval of „orphan drugs“ in oncology - both in Europe and in the United States – surrogate end points have gained in importance, but are also questioned in terms of their significance as patient-relevant evidence of the benefits and added value of new drugs. There is no doubt that the primary endpoint of overall survival is still considered the gold standard in oncology. In contrast, progression-free survival (PFS) as the most commonly used surrogate end point has shown a good correlation to overall survival in randomised controlled trials in only a few solid tumors such as colorectal cancer or advanced ovarian cancer. The use of composite endpoints, such as the combination of PFS and patient-reported symptoms, is now increasingly required in oncology. Due to the often small effect sizes of new oncology drugs - for example, extending the PFS by three to six months - a significant reduction of the tumor-related symptoms should be shown simultaneously in clinical studies, since they are often decisive for the Health Related Quality of Life (HRQoL) of patients. For the evaluation of the benefits, but also the cost-benefit ratio of newly approved drugs, improved data are essential to enable a rational use of the often expensive drugs in oncology. Standards for preclinical cancer research have to be improved, the EMA recommendations regarding approval studies have to be observed and deficiencies in clinical trials prior to approval need to be further reduced. Given the large number of new drugs to be tested and the increasing use of stratifying therapeutic strategies, the development and implementation of innovative study designs is also necessary.

Keywords
drug-approval process, surrogate endpoints, study design, oncology, orphan drug

Prof. Dr. med. Wolf-Dieter Ludwig, Dr. med. Gisela Schott, MPH

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Zitationshinweis (Ludwig,W-D., Schott, G.: „Arzneimittelentwicklung in der Onkologie: Status quo und Ausblick unter besonderer Berücksichtigung von Surrogatendpunkten“; in: "Monitor Versorgungsforschung" (MVF) 03/13, S. 29 ff.)

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