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Einzigartiges Profil deutet auf weitere Therapieoptionen hin

05.12.2011 11:13
Ergebnisse der CLEOPATRA-Studie für Anfang 2012 erwartet

Organische Nitrate stellen eine Gruppe von Substanzen dar, die bei Angina pectoris und Herzinsuffizienz eingesetzt werden, um die Imbalance der Bioverfügbarkeit von Stickstoffmonoxid (NO) auszugleichen. Die Einsatzmöglichkeiten organischer Nitrate sind jedoch aufgrund von typischen Nebenwirkungen wie der Toleranzentwicklung limitiert.
Die Dekompensation einer chronischen Herzinsuffizienz ist laut Professor Erland Erdmann vom Herzzentrum in Köln pathophysiologisch durch eine Zunahme der Vorlast in Folge von Wasser- und Natriumretention gekennzeichnet. Die erhöhten intrakardialen Drucke erhöhen den Sauerstoffverbrauch und führen zur Tachykardie. Theoretisch müsse eine Substanz, so Erdmann beim 18. PETN Expertentreffen im Oktober in Görlitz, die eine milde Vorlastsenkung erzeugt und vasodilatatorische Effekte hat, die pulmonale Kongestion ebenso wie den peripheren Widerstand senken und damit das Herzminutenvolumen und die Organperfusion verbessern. Mit diesem Anspruch sind bereits verschiedene potentiell wirksame Substanzen kontrolliert zur Therapie der akut dekompensierten Herzinsuffizienz untersucht worden. Doch, so fasst Erdmann zusammen, muss festgestellt werden, dass die Vasodilatation bei akut dekompensierter schwerer Herzinsuffizienz weder durch Nesitritide, Cinaciguat, Levosimendan, Milrinon noch durch Tezosentan - trotz hämodynamischer Verbesserungen - das Outcome nicht verbessert hat. "Wir müssen leider kritisch feststellen, dass wir keine Evidenz-basierte wirksame vasodilatatorische Therapie der akut dekompensierten chronischen Herzinsuffizienz haben."
Am ehesten, so Erdmann, entsprächen nach heutigem Wissen Nitrate wie PETN dem Anforderungsprofil.

PETN induziert keine endotheliale Dysfunktion
Die mitochondriale Aldehyddehydrogenase (ALDH-2) wurde, wie Professor Andreas Daiber aus Mainz erläuterte, erst vor kurzem als essentielles kardioprotektives Prinzip identifiziert. Das Enzym hat demnach wesentlichen Einfluß auf das Ausmaß ischämischer Schäden als Folge eines Herzinfarktes, diabetischer Komplikationen, Schlaganfall und Hypertonie. Die Arbeitsgruppe um Daiber hat deshalb mögliche kardiotoxische Effekte organischer Nitrate durch Inhibition der ALDH-2 untersucht.
Demnach schränkt Nitroglyzerin die Aktivität des kardioprotektiven Enzyms signifikant in ihrer Wirkung ein. Lediglich PETN hat keine negativen Auswirkungen auf die ALDH-2.

Verstärkte Expression endothelialer Progenitorzellen unter PETN
Kardiovaskuläre Erkrankungen bezeichnet Professor Thomas Thum aus Hannover als größtes Gesundheitsproblem der westlichen Länder. Organische Nitrate gelten als klassische Therapeutika bei Herz-Kreislauferkrankungen. Sie haben, so Thum, aber nicht nur positive therapeutische Effekte, sondern auch negative Auswirkungen wie die Induktion einer Nitrattoleranz und die endotheliale Dysfunktion. Wie Thum in Görlitz berichtete, zeigten sich auch bei seinen Untersuchungen erneut die erheblichen Unterschiede in der Substanzklasse der organischen Nitrate. Endotheliale Progenitorzellen (EPC) seien wichtig für die Gefäßhomöostase. NO reguliert die Funktion der EPC, während oxidativer Stress deren Funktion einschränkt. Anders als andere Nitrate führt PETN zu einer signifikant verstärkten Expression von EPC, ohne durch vermehrte Freisetzung freier Radikale, wie beispielsweise unter ISDN, die Funktion der Reparaturzellen zu beeinträchtigen.

Präkonditionierende Effekte
PD Dr. Philip Wenzel, Universität Mainz, erklärte die ischämische Präkonditionierung als Phänomen, das nach einem kardiovaskulären Ereignis das geschädigte Areal im Gewebe so gering wie möglich hält.
Die protektiven Effekte der ischämischen Präkonditionierung bestehen aus zwei Phasen: das "first window"  tritt sofort  nach der Applikation des Medikamentes ein und dauert 1 bis 4 Stunden; der "second window" Effekt folgt 24 Stunden danach und hält 48 bis 72 Stunden an. Ob ein sogenanntes drittes Fenster, eine chronische Protektion z.B. mit Medikamenten möglich ist, hat die Mainzer Arbeitsgruppe untersucht. Demnach hat die konventionelle, intermittierende Gabe von GTN keine präkonditionierenden ischämischen Effekte, wohingegen die Medikation von PETN langfristig präkonditionierend wirksam ist.

Vielversprechendes Potential bei Herzinsuffizienz
Professor Johann Bauersachs von der Medizinischen Hochschule Hannover berichtete in Görlitz von experimentellen Untersuchen, die zeigten, dass die Langzeittherapie mit PETN bei Ratten mit Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt (MI) die LV-Dysfunktion ebenso wie strukturelle Zerstörungen des Gewebes verhindern konnte. PETN hat laut Bauersachs vielversprechendes Potential für die Therapie der Herzinsuffizienz.
Die randomisierte und plazebokontrollierte Phase-II-Studie CAESAR (ClinicAl Efficacy Study of Pentalong® for Pulmonary Hypertension in HeARt Failure) soll nun klären, ob PETN möglicherweise ein neuer Ansatz zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz ist. An über zehn deutschen Zentren wird die Wirkung des Nitrats bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (NYHA II bis IV) und pulmonaler Hypertonie im Vergleich zu Plazebo über 12 Wochen untersucht.

CLEOPATRA vor Abschluss
Die CLEOPATRA-Studie steht kurz vor ihrem Abschluss! Wie Professor Ulrich Tebbe aus Detmold berichtete, hat Anfang Oktober der letzte Patient aus der klinischen, randomisierten Studie seine Abschlussuntersuchung durchlaufen. In dieser Studie wurde die zweimal tägliche Gabe von PETN (Pentalong®) 80 mg über 12 Wochen mit einer Placebogabe verglichen. Bei Patienten mit stabiler Angina pectoris wurde in einem Belastungstest die Belastungsdauer, das Auftreten von pectanginösen Beschwerden und die Dauer bis zum Auftreten von ST-Streckensenkungen von mehr als 1 mm sechs bzw. zwölf Wochen nach Behandlungsbeginn gemessen. Insgesamt waren über 800 Patienten in die Studie eingeschlossen, deren Abschlussbericht für Anfang des kommenden Jahres geplant ist, so Tebbe.

Quelle: 18. PETN Expertentreffen, Görlitz, 15. Oktober 2010, unter Leitung von Professor Ruth Strasser, Dresden und Professor Erland Erdmann, Köln; Veranstalter: Actavis Deutschland GmbH & Co. KG, München

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