Update Dostarlimab und Niraparib

15.05.2024 14:32

Neue Langzeitdaten der RUBY-Studie mit deutlichem Trend zu längerem Gesamtüberleben unter Dostarlimab bei der Behandlung des fortgeschrittenen/rezidivierenden dMMR/MSI-H-Endometriumkarzinoms (EC). [1] Neue Analysen der PRIMA-Studie zeigen gute Verträglichkeit von Niraparib mit hohem Anteil passagerer Nebenwirkungen in der Erstlinien-Erhaltungstherapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms (OC). Außerdem vorgestellt wurden eine weitere Analyse der PRIMA-Studie, finale Überlebensdaten der NORA-Studie und neue Sicherheitsdaten aus der PASS-Studie. [2-5]

Im März dieses Jahres fanden sowohl der Kongress der European Society of Gynaecological Oncology (ESGO) in Barcelona als auch der Kongress der Society of Gynecologic Oncology (SGO) in San Diego statt. Neben Langzeitdaten der RUBY-Studie zu Dostarlimab in der Behandlung des dMMR/MSI-H-EC wurden neue Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit von Niraparib in der Erhaltungstherapie beim fortgeschrittenen OC vorgestellt.

RUBY-Interimsanalyse 2: Anhaltende Wirksamkeit und bekanntes Sicherheitsprofil

Auf dem SGO wurden Langzeitdaten zu Dostarlimab bei der Behandlung des primär fortgeschrittenen oder rezidivierenden EC aus der zweiten Zwischenanalyse der RUBY-Studie präsentiert. Die RUBY-Studie ist eine randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studie, die Dostarlimab vs. Placebo jeweils in Kombination mit einer Chemotherapie aus Carboplatin-Paclitaxel (CP) vergleicht. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 36,6 Monaten zeigte sich für die präspezifizierte Subgruppe von Patient:innen mit dMMR/MSI-H-EC (n=118 [n=53 Dostarlimab+CP, n=65 Placebo+CP]) ein deutlicher Trend zu einem längeren Gesamtüberleben (HR 0,32; 95 %-KI 0,17-0,63; nominaler p-Wert: p=0,0002; Signifikanz nicht formell getestet) unter Kombinationstherapie von Dostarlimab+CP vs. Placebo+CP. Das mediane Gesamtüberleben lag in der Placebo-Gruppe bei 31,4 Monaten und wurde in der Dostarlimab-Gruppe zum Zeitpunkt des Datenschnitts nicht erreicht. Damit hat die Studie bei der zweiten Interimsanalyse ihren primären Endpunkt des Gesamtüberlebens erreicht, nachdem bereits in der ersten Zwischenanalyse nach einem medianen Follow-up von 24,8 Monaten der primäre Endpunkt des progressionsfreien Überlebens in der dMMR/MSI-H-Gruppe erreicht wurde (HR 0,28; 95 %-KI 0,16-0,50; p<0,0001). In der Langzeitbehandlung mit Dostarlimab traten keine neuen Sicherheitssignale auf und das Sicherheitsprofil war konsistent mit dem der Einzelsubstanzen. [1]

Analysen zu PRIMA: Gute Verträglichkeit von Niraparib mit hohem Anteil passagerer Nebenwirkungen v. a. zu Therapiebeginn und längeres PFS bei gleichbleibender Lebensqualität auch bei älteren Patient:innen

In einer auf dem ESGO präsentierten Ad-hoc-Analyse der randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studie PRIMA, die Niraparib vs. Placebo als Erhaltungstherapie beim fortgeschrittenen OC mit vollständigem/partiellem Ansprechen auf eine Platin-basierte Erstlinien-Chemotherapie vergleicht, wurde das Auftreten, die Dauer und das Verschwinden von häufigen hämatologischen (Thrombozytopenie, Anämie und Neutropenie) und nicht-hämatologischen Nebenwirkungen (Übelkeit, Müdigkeit/Asthenie, Verstopfung, Schlaflosigkeit und Bluthochdruck) in der Sicherheitspopulation (n=255 [n=169 Niraparib, n=86 Placebo]) der Patient:innen, die eine individualisierte Startdosierung (ISD) erhielten, untersucht. Dabei zeigte sich, dass die ebenwirkungen wieder ab und die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von hämatologischen und nicht-hämatologischen Nebenwirkungen lag außer für Bluthochdruck bei ≤ 35,0 Tagen. [2] Die mediane Dauer hämatologischer Nebenwirkungen betrug in der Niraparib-Gruppe 8,0 Tage für Thrombozytopenie und Neutropenie und 16 Tage für Anämie, die mediane Dauer nicht-hämatologischer Nebenwirkungen reichte von 18,0 Tagen für Übelkeit bis zu 134,0 Tagen für Schlaflosigkeit. Somit ist ein engmaschiges Therapiemonitoring insbesondere zu Beginn der Therapie entscheidend. Die ISD, die Patient:innen in der PRIMA-Studie nach einer Anpassung des Studienprotokolls aufgrund der Erkenntnisse aus der NOVA-Studie erhielten, entspricht der Empfehlung der Fachinformation zur Erstlinien-Erhaltungstherapie: Die empfohlene Anfangsdosis liegt bei 200 mg Niraparib einmal täglich, bei Patient:innen mit einem Körpergewicht ≥ 77 kg und Thrombozytenausgangswerten ≥ 150.000/µl werden 300 mg Niraparib einmal täglich empfohlen. [6]

Für Niraparib wurde auf dem SGO eine neue nachträgliche Analyse der PRIMA-Studie präsentiert, die die Lebensqualität bei älteren Patientinnen mit fortgeschrittenem OC im Zusammenhang mit der Wirksamkeit und Sicherheit von Niraparib untersuchte. Von den 733 randomisierten Patientinnen waren 289 (39,4 %) ≥ 65 Jahre alt (n=190 Niraparib, n=99 Placebo). Die Autoren stellten fest, dass in den Altersgruppen ≥ 65 und < 65 Jahren unabhängig vom Biomarker-Status unter Niraparib ein längeres progressionsfreies Überleben (PFS) im Vergleich zu Placebo vorlag. Dabei war in der Niraparib-Gruppe die Inzidenz von Nebenwirkungen bei Patient:innen im Alter ≥ 65 Jahren ähnlich den Jüngeren < 65 Jahren. Insgesamt wirkte sich Niraparib nicht auf die Lebensqualität aus und die Lebensqualität war in den Altersgruppen ≥ 65 und < 65 Jahren ähnlich. [3]

Finale Überlebensdaten der chinesischen NORA-Studie in der Erhaltungstherapie beim Rezidiv

NORA ist eine randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studie, die vom GSK-Partner Zai Lab Limited in China durchgeführt wurde. Die Studie untersuchte Niraparib vs. Placebo in der Erhaltungstherapie des Platin-sensitiven rezidivierten OC und zeigte, dass Niraparib im Vergleich zu Placebo den primären Endpunkt des progressionsfreien Überlebens signifikant verlängerte. Auf dem ESGO wurden nun die finalen Daten zum Gesamtüberleben, einem wichtigen sekundären Endpunkt der NORA-Studie, präsentiert. Die Analyse zeigte einen Trend zu einem vorteilhaften Gesamtüberleben unter Monotherapie mit Niraparib, unabhängig vom gBRCA-Mutationsstatus. So lag bei Vorliegen einer gBRCA-Mutation die Risikoreduktion für Progression oder Tod bei 14 % (HR 0,86; 95 %-KI 0,46-1,58) und bei 13 % in der Kohorte ohne gBRCA-Mutation (HR 0,87; 95 %-KI 0,56-1,35). [4]

PASS-Zwischenanalyse: Real-World-Daten zur Inzidenz von MDS/AML (myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie) und sekundärer primärer Malignome unter Niraparib

Auf dem ESGO präsentierten Komoss et al. eine Zwischenanalyse der behördlich auferlegten Marktzulassung-Sicherheitsstudie PASS, einer reinen Beobachtungsstudie, die das Risiko für MDS/AML und sekundäre primäre Malignome bei erwachsenen Patient:innen mit OC, die eine Erhaltungstherapie mit Niraparib erhalten, untersucht. Dabei traten während der Erstlinien-Erhaltungstherapie mit Niraparib (n = 174) keine Fälle von MDS/AML und sekundären primären Malignomen auf, bei einer medianen Behandlungsdauer von 6,6 Monaten (IQR 3,3 – 11,5). Bei Patient:innen, die Niraparib als Erhaltungstherapie im Rezidiv erhielten (n = 566), traten bei 8 Patient:innen insgesamt 10 Fälle von MDS/AML und bei 4 Patient:innen 5 sekundäre primäre Malignome auf, bei einer medianen Behandlungsdauer von 9,3 Monaten (IQR 4,1 – 20,5). Dies entspricht insgesamt (Erstlinien-Erhaltungstherapie und Erhaltungstherapie im Rezidiv) einer Inzidenzrate pro 100 Patientenjahre für MDS/AML von 0,60 (95 %-KI 0,26-1,18) und für sekundäre primäre Malignome von 0,30 (95 %-KI 0,08-0,77). Diese Zwischenanalyse bestätigte das bekannte Nutzen-Risiko-Profil von Niraparib. Die Inzidenzraten für MDS/AML und sekundäre primäre Malignome waren niedriger als in den klinischen Studien. [5]

Über Dostarlimab (Jemperli)

Dostarlimab ist ein humanisierter monoklonaler anti-programmed cell death protein-1 (PD-1)-Antikörper, der mit hoher Affinität an den PD-1-Rezeptor bindet und dessen Wechselwirkung mit den Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert. [7] Neben der GARNET-Studie, in der Dostarlimab als Monotherapie bei Patient:innen mit fortgeschrittenen soliden Tumoren erforscht wird, und der RUBY-Studie wird Dostarlimab in weiteren Studien als Monotherapie und als Teil von Kombinationsbehandlungen untersucht.
Dostarlimab wurde von AnaptysBio entwickelt und im Rahmen eines im März 2014 unterzeichneten Kooperations- und Exklusivlizenzvertrags an TESARO, Inc. lizenziert. 2019 erfolgte die Akquisition von TESARO, Inc. durch GSK.

Über Niraparib (Zejula)

Der PARP-Inhibitor Niraparib ist in Deutschland zugelassen als Monotherapie für erwachsene Patient:innen mit fortgeschrittenem epithelialem (FIGO-Stadien III und IV) high-grade Karzinom der Ovarien, der Tuben oder mit primärem Peritonealkarzinom, die nach einer Platin-basierten Erstlinien-Chemotherapie ein Ansprechen (komplett oder partiell) haben, sowie für erwachsene Patient:innen mit Rezidiv eines Platin-sensiblen, high-grade serösen epithelialen Karzinoms der Ovarien, der Tuben oder mit primärem Peritonealkarzinom, die sich nach einer Platin-basierten Chemotherapie in Remission (komplett oder partiell) befinden.6 Niraparib ist ein PARP-Inhibitor, der derzeit in mehreren Studien untersucht wird. [8]

Referenzen

1 Powell M et al. Präsentation auf dem SGO Annual Meeting on Women’s Cancer 2024 Annual Meeting in San Diego, CA, USA; 16.–18. März 2024
2 Vulsteke C et al. Posterpräsentation auf dem European Society of Gynaecological Oncology (ESGO) Congress 2024, in Barcelona, Spanien; 7.–10. März 2024. Poster #146
3 Valabrega G et al. Posterpräsentation auf dem SGO Annual Meeting on Women’s Cancer 2024 Annual Meeting in San Diego, CA, USA; 16.–18. März 2024. Poster #2143
4 Wu X et al. Präsentation auf dem European Society of Gynaecological Oncology (ESGO) Congress 2024, in Barcelona, Spanien; 7.–10. März 2024
5 Kommoss S et al. Posterpräsentation auf dem European Society of Gynaecological Oncology (ESGO) Congress 2024, in Barcelona, Spanien; 7.–10. März 2024. Poster #087
6 Fachinformation Zejula 100 mg Filmtabletten, Stand November 2023, GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG
7 Fachinformation Jemperli 500 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, Stand Dezember 2023, GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG
8 ClinicalTrials.gov, https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=niraparib. Letzter Zugriff am 29.04.2024