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„Der Patient kommt praktisch nicht vor“

Die Diskussion um die Transparenz von Clinical Study Reports (CSR) reißt nicht ab. Der European Medicines Agency (EMA) kommt dabei eine wichtige Rolle zu, bekennt sie sich doch – eigentlich – zur „vollständigen Transparenz“, wenn es um den Zugang zu Studiendaten geht. Im Mai dieses Jahres hat die EMA allerdings mit einer Zwischenfassung ihrer Transparenzpolitik für großes Entsetzen in der Fachöffentlichkeit gesorgt. CSR-Daten sollten demnach von Dritten nur auf dem Bildschirm betrachtet, nicht aber gespeichert, kopiert oder bearbeitet werden dürfen. Nachdem dann Wissenschaftler, und nicht zuletzt die Europäische Ombudsfrau Emily O‘Reillly die Abkehr der EMA von ihrem ursprünglichen Transparenzkurs kritisiert hatten, revidierte die Behörde diese Einschränkung. „MVF“ fragte Prof. Antes, Direktor des Deutschen Cochrane Zentrums, nach seinem Urteil zum Zick-Zack-Kurs der EMA.

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Erstveröffentlichungsdatum: 04.06.2014

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Die Diskussion um die Transparenz von Clinical Study Reports (CSR) reißt nicht ab. Der European Medicines Agency (EMA) kommt dabei eine wichtige Rolle zu, bekennt sie sich doch – eigentlich – zur „vollständigen Transparenz“, wenn es um den Zugang zu Studiendaten geht. Im Mai dieses Jahres hat die EMA allerdings mit einer Zwischenfassung ihrer Transparenzpolitik für großes Entsetzen in der Fachöffentlichkeit gesorgt. CSR-Daten sollten demnach von Dritten nur auf dem Bildschirm betrachtet, nicht aber gespeichert, kopiert oder bearbeitet werden dürfen. Nachdem dann Wissenschaftler, und nicht zuletzt die Europäische Ombudsfrau Emily O’Reilly die Abkehr der EMA von ihrem ursprünglichen Transparenzkurs kritisiert hatten, revidierte die Behörde diese Einschränkung. „MVF“ fragte Prof. Antes, Direktor des Deutschen Cochrane Zentrums, nach seinem Urteil zum Zick-Zack-Kurs der EMA.

  >> Herr Prof. Antes, deuten auch Sie die „view-on-screen-only“-Passage des zwischenzeitlichen EMA-Entwurfs vom Mai 2014 als Abkehr vom ursprünglichen Transparenzziel der EMA? In den letzten drei Jahren hat die EMA tatsächlich eine Reihe von Bekenntnissen zu weitestgehender Transparenz abgegeben, sowohl in Artikeln wie auf Veranstaltungen, und zwar unter dem Motto: „To regulate the pharmaceutical industry behind closed doors is the antithesis of science“. Der Notwendigkeit, die Ergebnisse klinischer Studien uneingeschränkt zu kommunizieren und damit das Grundprinzip von Wissenschaft nicht zu verletzen, wurde damit uneingeschänkt zugestimmt. Starken Einfluss auf diese Entwicklung hatte übrigens der damalige Ombudsmann des Europäischen Parlaments, der unmissverständlich festgestellt hatte: „Clinical trial data is not commercial confidential information“. Die radikale Kehrtwendung ist gerade vor dem Hintergrund vorangegangener Transparenzbekenntnisse völlig unverständlich. Insbesondere die Vorgabe, dass Berichte und Daten nur auf dem Bildschirm angesehen, jedoch nicht zur Bearbeitung heruntergeladen werden können, macht jede weitere wissenschaftliche Bearbeitung völlig unmöglich. Damit ist die EMA zur Blockade der wissenschaftlichen Bearbeitung und auch zur „antithesis of science“ zurückgekehrt, von der sie sich in den letzten Jahren nach eigenen Aussagen verabschiedet hatte. Die EMA hat die Einschränkung wieder zurückgenommen. Wie erklären Sie sich den Zick-Zack-Kurs der Behörde? Über die Gründe lässt sich nur spekulieren. Dass der Druck von Interessengruppen und die gezielte, massive Lobby-Arbeit eine Erklärung für diese „Schwankungen“ sind, steht wohl außer Frage. Begünstigt wird diese Einflussnahme durch die große Komplexität des gesamten Geschehens um klinische Studien, schon durch die Teilnahme diverser Institutionen von Ethikkommissionen über Geldgeber und durchführende Arztpraxen oder Kliniken bis hin zu Zulassungsbehörden. Dadurch wird aber die am meisten betroffene Lobby der Patienten und Angehörigen praktisch von der Auseinandersetzung und Einflussnahme ausgeschlossen, weil die Details der Transparenzforderungen für die Öffentlichkeit kaum kommunizierbar sind. Durch die Parteinahme der Ombudsfrau des EU-Parlaments wurde der Patienten-„Lobby“ in bisher nicht gekannter Form Gehör verschafft. Eine breite öffentliche Diskussion ist jedoch auch damit nicht erreicht worden. Nun haben wir aber doch ein seit Jahrzehnten etabliertes System, in dem die von den pharmazeutischen Firmen entwi- ckelten Arzneimittel durch unabhängige Behörden für den Markt zugelassen werden. Wo also liegt das Problem? Wir sehen tiefliegende Interessenunterschiede zwischen dem Zulassungsprozess, wie er seit Jahrzehnten durch Behörden erfolgt, und den Entwicklungen zu einer modernen Nutzen-Schaden-Bewertung. Letztere unterscheidet sich sowohl bezüglich der benutzten Daten als auch der Methodik deutlich von der Zulassung. Für die Zulassung müssen mit einem Minimum an Studien, in der Regel zwei, die Wirksamkeit belegt und die Gefährdung der Patienten ausgeschlossen werden. Das heißt, zugelassen wird, was nützt und nicht schadet. Von zentraler Bedeutung – und sehr häufig übersehen – ist die Betrachtung nur dieses einen Medikaments ohne Bezug zu dem, was bereits im Markt ist. Verkürzt gesagt ist das Ziel ein einfacher Marktzugang ohne Patientengefährdung. Im Gegensatz dazu betrachtet eine vergleichende Nutzenbewertung (in den USA als „comparative effectiveness research“ [CER] etabliert und institutionalisiert) verschiedene Medikamente oder Therapieformen miteinander. Dafür gibt es nach Jahren oft Dutzende von Studien unterschiedlicher Herkunft, die dafür vollständig einbezogen werden müssen. Genau dafür ist die Beschränkung auf die Datenumgebung einer oder mehrerer Firmen nicht nur ungeeignet, sondern geradezu kontraproduktiv. Könnten Sie das an einem Beispiel erläutern? Das Grippemedikament „Tamiflu“ (Wirkstoff Oseltamivir) der Firma Roche schafft es regelmäßig in die Medien und ist eigentlich als Beispiel reichlich überstrapaziert, eignet sich jedoch weiterhin sehr gut, die Verwerfungen und Intransparenz in der Nutzenbewertung zu veranschaulichen. „Tamiflu“ wurde 1999 in der Schweiz, 2000 in den USA und 2002 von der EMA zugelassen. Die nachfolgende Geschichte war geprägt von wiederkehrenden Debatten um die undurchschaubare Datenbasis und gleichzeitig enorme Verkaufszahlen, vor allem auch durch den Aufbau von staatlichen Lagern für die Bekämpfung möglicher Grippepandemien. Im Mittelpunkt stand und steht eine Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2003, die 10 Arbeiten zusammenfasste, von denen 8 nicht publiziert waren. Inzwischen sind es über 70 Studien, in denen die Sicherheit sowie die therapeutische und prophylaktische Wirksamkeit bezüglich Grippeerkrankungen untersucht wurden. Diese Studien für eine Nutzenbewertung ohne Ausnahme und vollständig zu berücksichtigen, ist gute wissenschaftliche Praxis, allerdings praktisch unmöglich, wenn man sich nur auf Zeitschriftenartikel stützen müsste. Aus diesem Grunde wurde der Cochrane-Review zu „Tamiflu“ vom April 2014 vollständig auf der Basis der Berichte der einzelnen Studien angefertigt. Diese nur für die Behörden und nicht für die Öffentlichkeit bestimmten Berichte wurden mit Unterstützung der EMA zugänglich gemacht. Damit war das sehr langwierige Durcharbeiten etlicher Tausend Berichtsseiten notwendig, eine lohnende Tätigkeit, da so Informationen zusammengeführt werden konnten, die in dem Detaillierungsgrad selten oder nie in Zeitschriftenartikeln stehen. Mit der letzten Wendung der EMA wären solche Arbeiten nur eine vorübergehende Episode und in Zukunft nicht mehr möglich. In der Transparenzfrage besteht der grundlegende Interessenkonflikt darin, dass Pharmaunternehmen um ihre Geschäftsgeheimnisse fürchten und diese durch die redaktionelle Bearbeitung schützen wollen, Wissenschaftler aber die Schwärzung von negativen Studienergebnissen und damit einhergehende Bias befürchten. Was wäre aus Ihrer Sicht eine praktikable Lösung dieses Dilemmas? Um praktikablen Lösungen zumindest näherzukommen, ist ein Blick auf die Gegensätze hilfreich. Die konträren Sichtweisen lassen sich vor allem drei Schwerpunkten zuordnen. Erstens steht die Frage im Fokus, ob die Daten ein schützenswertes kommerzielles Gut von Firmen sind. Das wurde durch eine eindeutige Aussage vom Ombudsmann des EU-Parlaments verneint. Die jetzige Amtsinhaberin folgt diesem Kurs und hat in einem sehr deutlichen Brief an die EMA gefordert, bis Ende Mai über die Transparenzregularien der EMA aufgeklärt zu werden. In diesem Schreiben wurde die eigene Sichtweise und Forderung nach Transparenz noch einmal zum Ausdruck gebracht, so dass wir jetzt auf europäischer Ebene einen schweren Konflikt zwischen einer Behörde und einer Parlamentseinrichtung haben. Halten Sie die Angst der Industrie für unbegründet? Das immer wieder bemühte Argument, dass Pharmafirmen um ihre Geschäftsgeheimnisse fürchten und diese schützen müssen, ist nicht nachzuvollziehen und vor allem für Studien der Phase III meines Erachtens auch nicht berechtigt. Für jede Studie wird größter Wert auf die Aufklärung der teilnehmenden Patienten gelegt. Damit werden Studiendetails zwangsläufig und berechtigterweise öffentlich. Bleiben also nur noch die Studienergebnisse als mögliches Geschäftsgeheimnis. Damit ist man beim zweiten, sehr kontroversen Punkt, ob Hersteller das Recht haben, Informationen über Studien zurückzuhalten und zu dem Zweck zum Beispiel Passagen in den zugänglich gemachten Studienberichten zu schwärzen. Ein solches Recht auf Vertraulichkeit bezüglich der Ergebnisse würde den totalen Verlust des Vertrauens in alle nachfolgenden wissenschaftlichen Auswertungen bedeuten. Da die durch Schwärzung unvollständige Information massive Schädigung von großen Patientengruppen zur Folge haben kann, darf es hier keine Kompromisse geben. Sie sprachen von drei Schwerpunkten, was ist der letzte Punkt? Schließlich geht es um die Frage, was Transparenz und Zugang zu Studienberichten und Daten bedeutet und wie der Zugang technisch und organisatorisch gestaltet wird. Es gibt bereits eine Internetseite (www.clinicalstudydatarequest.com) von mehreren herstellenden Firmen (Bayer, Boehringer Ingelheim, GSK, Lilly, Novartis, Roche, Sanofi und ViiV Healthcare), über die interessierte Wissenschaftler Zugang zu den Studiendetails erhalten können. Damit werden zwar weitere Analysen möglich gemacht, der Zugang wird jedoch vollständig von den Firmen kontrolliert und bietet damit die Möglichkeit zu Restriktionen, die jede produktive wissenschaftliche Arbeit unmöglich machen. So müssen die Zugang suchenden Wissenschaftler einen Forschungsplan einreichen, der dann von den Firmen beziehungsweise von durch die Firmen eingesetzten Wissenschaftlern beurteilt wird. Damit ist die Grundlage nach unabhängiger wissenschaftlicher Bewertung verletzt und in dieser Form nicht akzeptabel. Welche Hindernisse gibt es noch beim Zugang zu den Daten? Entscheidend ist in diesem Zusammenhang, was von den Daten und Berichten heruntergeladen werden kann. Gegenwärtig können in vorgegeben Software-Umgebungen Analysen durchgeführt werden. Auch das kann extrem restriktiv sein, wenn zum Beispiel Arbeitsgruppen mit anderer Software arbeiten und ihre Analyse-Instrumente unverträglich mit der Firmenumgebung sind. Die größte Einschränkung ist jedoch, dass zusammenfassende Analysen von Studien aus verschiedenen Quellen damit unmöglich gemacht werden. Die inzwischen international akzeptierte und etablierte Forderung, für die Bewertung von Nutzen und Schaden eines Medikaments alle verfügbaren Studien zusammenzuführen und daraus das Nutzen-Schaden-Verhältnis zu ermitteln, ist ein sehr anspruchsvolles Anliegen. Jede Komplikation bezüglich des Datenzugangs be- oder verhindert solche unbedingt notwendigen Arbeiten. Die gegenwärtig von Firmen angebotenen Portale erscheinen, soweit beurteilbar, nicht geeignet für den Zweck umfassender Datensynthesen. Was würden Sie sich von der EMA für die Endfassung ihrer Transparenzpolitik wünschen? Wichtiger als die Lobby-getriebenen Diskussionen um Details des Zugangs erscheint mir die stetige Rückbesinnung auf das eigentliche Ziel klinischer Forschung. Über allem muss ohne Einschränkung die Forderung stehen, dass die Verbesserung der Patientenversorgung (wie auch der Umgang mit Gesunden bei Früherkennungs- und Präventionsmaßnahmen) im Mittelpunkt steht. Dem hat sich alles andere unterzuordnen. Für den größtmöglichen individuellen und gesellschaftlichen Nutzen ist die vergleichende Bewertung von Medikamenten und allgemeiner auch nichtmedikamentöser Therapien notwendig. Herr Prof. Antes, vielen Dank für das Gespräch. << Das Interview führte „MVF“-Redakteurin Olga Gnedina.