Primum non (oder nil) nocere – nicht schaden, ist ein Grundsatz, der im Zentrum eines moralischen ärztlichen Handelns steht. Liest man das Zitat vollständig, eröffnen sich zusätzliche Perspektiven: „Primum non nocere, secundum cavere, tertium sanare.” – „Erstens nicht schaden, zweitens vorsichtig sein, drittens heilen.“ Es ist unerheblich, dass dieses Zitat nicht exakt so in den Schriften des Hippokrates von Kos steht und ob die lateinische Formulierung von dem römischen Arzt Scribonius Largus am Hof von Kaiser Tiberius oder dem Engländer Thomas Sydenham stammt. Zuerst geht es um eine normative Grundeinstellung: Auf keinen Fall schaden. Dann die Vorgehensweise: genau hinschauen. Sicherstellen, dass das ärztliche Tun einer Person wahrscheinlicher nutzt, als dass es schadet. Erst an dritter Stelle das Ziel: Heilen. Für das ‚secundum cavere‘ reicht die Vergewisserung dessen, was dem Patienten fehlt, nicht aus. Das „Bona diagnosis, bona curatio” stimmt, ist aber angesichts der Möglichkeiten evidenzbasierter-Medizin zu einseitig. Der Vorsicht ausübende Arzt kann diese Norm nur erfüllen, wenn er bereit ist, die Originaldaten der Wissenschaft mit dem Blick auf das Patientenwohl selber zu lesen und kritisch zu hinterfragen. Ein Arzt wird dem ‚secundum cavere‘ nicht gerecht, wenn er gutgläubig den Aussagen der Experten vertraut, die Fortbildungen halten und Leitlinien verfassen. Die gleiche Skepsis gilt es auch gegenüber Lobbyisten von Fachgesellschaften oder der Werbung von Firmen zu praktizieren. Der Arzt, der die Norm der Vorsicht auch auf dieser Ebene erfüllt, die dafür notwendigen Kenntnisse und den Blick auf das Patientenwohl in die Diskussion einbringt, erreicht zweierlei: Erstens eine Vertiefung und erhöhte Glaubwürdigkeit des Arzt-Patienten-Gesprächs und zweitens eine Änderung der Vorgehensweise der Experten und Leitlinienautoren, der Vortragenden bei Kongressen und Fortbildungen, derjenigen, die über Zulassung und Erstattung entscheiden. Modern formuliert lautet diese Forderung an den Arzt: ‚secundum cavere‘ = ‚kritisch erkunden, denkend verantworten.‘

>> Ist die Individualisierung der normativ begründeten ärztlichen Sorgfaltspflicht, die weit über die Verantwortungsübernahme durch Befolgen von Leitlinien und Fortbildungen hinausweist, für einen klinisch tätigen Arzt lebbar? Niemand kann neben der praktischen Tätigkeit alle für ihn relevanten Studien lesen und über deren Interpretation nachdenken. Dennoch wird der Effekt dramatisch sein, wenn jeder von uns nur einmal die Woche eine Originalarbeit liest und aus dem Blickwinkel des für seinen Patienten verantwortlichen Arztes auf die Daten inklusive Supplements schaut: Er wird sich nicht mehr mit dem zufriedengeben, was ihm Experten, nicht selten im Konzert mit Firmen und berufspolitischen Lobbyisten, vortragen. Die Folge: Die Experten, Firmen und Lobbyverbände werden sich den neuen Anforderungen anpassen, solange die zentrale Forderung lautet: Der Blick auf Studiendaten sollte unter dem Aspekt des Patientenwohls stattfinden. Wegfallen können für die Beurteilung einer patientenrelevanten klinischen Wirksamkeit uninteressanten p-Werte, die Nennung der relativen Risikoreduktion (ohne die Nennung der absoluten), Argumente, die Surrogatparameter nutzen, denn diese sind keine klinisch relevanten Endpunkte und auf Korrelationen beruhende Vermutungen, denn diese sollten nur als Hypothesen genannt werden. Wirksamkeit kann nur beurteilt werden, wenn z. B. in einer Studie die zeitliche Verzögerung des Endpunktes, Berechnung der Effektstärke, die Darstellung der Non-Responder etc. aufgeführt sind.
Im Folgenden wird ‚nur‘ an einem Beispiel (andere sind anderswo ausgeführt 1–2) aufgezeigt, wie überraschend anders und für Arzt und Patienten ebenso wie für die Wissenschaft bereichernd ein offenerer, patientenzentrierter Blick auf altgewohnte Daten sein kann.
Methoden und Analysemethoden:
„Grilling the data“
Wang und Mitarbeiter veröffentlichten mit dem Titel „Grilling the data“ eine Arbeit (3), in der sie die Daten aus dem National Health and Nutrition Examination Survey 2007 bis 2014 (NHANES Studie) einmal anders, als sonst in der Ernährungsepidemiologie üblich (4–5) analysierten. Mit dem für uns Ärzte ungewohnten Ansatz der „Spezifikationskurvenanalyse“ konnten sie den Fehler umgehen, der bei der Auswertung von Beobachtungsstudien sonst den Lesern verborgen bleibt: die verschiedenen Vorannahmen, die Wissenschaftler machen, um ein bestimmtes Ergebnis zu erhalten. Diese verschiedenen Annahmen, die das Ergebnis einer Auswertung beeinflussen (3, 6–9), kann man mittels der Spezifikationskurvenanalyse offenlegen. Man erhält deswegen keine punktförmig genaue Antwort, sondern für jede der plausiblen Annahmen ein eigenes Ergebnis. Der Vorteil dieser Methode: Besser als durch das Konfidenzintervall erkennt der Leser statt eines Punktes der Pseudo-Gewissheit, einen Korridor, der die verschiedenen Möglichkeiten, die hinter den Daten stehen, abbildet. Die Sache ist in der Tat viel komplexer, als Wissenschaftler vereinfachend schlussfolgern: „Faktor Y erhöht das Risiko für eine Erkrankung um X Prozent und man kann viele Leben retten, wenn man dieses schädliche Verhalten reduziert“.
Erkrankungen, die viele Risikoprädiktoren besitzen, z. B. kardio-vaskuläre Erkrankungen, Demenz oder Krebs (eine Korrelation mit einer Erkrankung erlaubt nur von Prädiktoren zu sprechen, nicht von kausal verursachenden Faktoren), sind in Beobachtungsstudien nur schwer zu erforschen. Das liegt an den vielen Störfaktoren und deren gegenseitiger Beeinflussung. Wenn Menschen, die mehr rotes Fleisch essen, mehr wiegen und öfter rauchen, bedeutet das nicht, dass sie wegen des roten Fleisches rauchen und mehr wiegen. Es gibt mathematische Methoden, diese Interdependenzen einzuberechnen, aber dennoch bleibt das Ergebnis nur eine Korrelation, die abhängig vom gewählten Modell ist. Daher überrascht es nicht, dass man z. B. in Interventionsstudien zwar das Auftreten von Diabetes um fast 50% senken kann, aber nicht schwerwiegende kardiovaskuläre Endpunkte.
Zudem gibt es für jeden der eingepreisten Risikoprädiktoren zwei Probleme: Erstens, die Ergebnisse der Basisstudien haben ein recht großes Konfidenzintervall, und zweitens wird nicht berücksichtigt, dass z. B. ein 5-prozentiger Anstieg des Gewichtes das kardiovaskuläre Risiko mehr erhöht, als die Gewichtsabnahme in Interventionsstudien das Risiko senkt (siehe den Unterschied zwischen dem kardiovaskulären Risiko bei Zunahme des Körpergewichts und der viel geringeren absoluten Risikoreduktion unter Semaglutid). Das alleine sollte ein Grund sein, überoptimistischen Modellierungen und Simulationen nicht zu trauen! Ein weiteres Problem ist, dass Ernährungsgewohnheiten mit Bildung, sozialem Status, psychosozialen und anderen Faktoren verknüpft sind, deren gegenseitige Beeinflussung niemand mit Genauigkeit kennt und die aus methodischen Gründen nicht alle in einer Studie analysiert werden können. Das führt wieder zu dem Problem der nicht ausgeschalteten Störfaktoren, die vor allem dann ins Gewicht fallen, wenn der Effekt auf klinisch relevante Endpunkte (wie bei den meisten Ernährungs- und Lebensstilstudien) nur gering ist. Zuletzt muss bedacht werden, dass die zugrunde liegenden Daten aus Beobachtungsstudien (öfter als angenommen) gefälscht sein können, wie eine kürzlich erschienene, noch nicht begutachtete Studie aus Birmingham für Schlaganfälle berichtet.
Zudem werden auf großen Kohorten basierende Modellierungen der großen Heterogenität von Menschen nicht gerecht: Die Unterschiede bei der Verstoffwechselung von Glukose, Lipiden, Vitaminen etc. sind weitaus größer als die Unterschiede zwischen Fast Food und mediterraner Kost. Das erklärt, warum mathematisch korrekt gerechnet nicht unbedingt bedeutet, dass das Ergebnis der klinischen Überprüfung standhält.
Diskutiert man dies mit den Autoren großer Kohortenstudien, kommt das Argument: Man kann der Politik nur Ratschläge geben, wenn man bevölkerungsbasierte Studien mit einer möglichst genauen und umfassenden Simulation zur Verfügung stellt. Was ist mit kleinen, aber gut gemachten Interventionsstudien zur Überprüfung der klinischen Wirksamkeit von in großen Kohorten erzielten Annahmen? Sind Ärzte und Politiker wirklich auf eine Vereinfachung der Studieninterpretationen angewiesen?
Das als breiter Korridor dargestellte Ergebnis einer Spezifikationsanalyse (Abbildung 1) ergibt nach Offenlegung aller plausibler Vorannahmen einen abgewogenen Blick auf die Frage, ob rotes Fleisch schadet oder nicht:
Die Abbildung zeigt, dass rotes Fleisch in mehr Berechnungen nicht schadet oder sogar mehr nutzt, als dass es schadet. Doch Achtung: Die Mehrheit der Möglichkeiten bestimmt nicht die Wahrheit!
Nur weil mehr Berechnungen kein erhöhtes oder ein erniedrigtes Risiko ergeben, bedeutet das nicht, dass es keine Gefahr von rotem Fleisch geben könnte. Richtig wäre es daher, die Wissenschaftler würden sich für eine Förderung weiterer Studien einsetzen, um Subgruppen zu identifizieren, denen rotes Fleisch entweder nutzt oder schadet. Daraus ist erkennbar, dass Wissenschaftler den Fortschritt der Wissenschaft hemmen, dadurch dass sie unberechtigt feste Aussagen tätigen, statt offene Fragen anzusprechen. Offensichtliche Möglichkeiten für einen Erkenntnisfortschritt wären der Vergleich zwischen denen, die ein basal erhöhtes LDL-Cholesterin oder einen im oberen Normbereich liegenden Glukosewert haben, oder als Sahnehäubchen: Wie wäre es zu untersuchen, ob diejenigen, bei denen das LDL, die Glukose oder Marker der DNA-Schädigung (10) nach Verzehr von rotem im Vergleich zu weißem Fleisch besonders stark ansteigen, diejenigen sind, die mehr Herzinfarkte, Krebs und einen früheren Tod bei Konsum von rotem Fleisch erleiden? Solche Daten wären sinnvoller für ein Arzt-Patienten-Gespräch als der Wissenschaft übersimplifizierende Satz: ‚Rotes Fleisch könnte Ihnen schaden.‘
Diese Feststellung gilt nicht nur für rotes Fleisch, sondern viele andere hochgelobte Präventionsmaßnahmen. Bedenkt man, dass selbst erfahrene Wissenschaftler sich oft nicht einig sind, welches die richtige und beste Methode der Datenanalyse ist (3–28), wird deutlich, dass wir (durch zu geringes kritisches Rückfragen?) uns an übersimplifizierte wissenschaftliche Aussagen gewöhnt haben. Wenn man dann noch bedenkt, dass in 62% der Ernährungsstudien keine Validierung der Qualität der Ernährungsanamnese nachzulesen ist und Abweichungen von Referenzmethoden über 400% betragen können (22), dabei die gefundenen Unterschiede oft nicht die 10%-Marke überschreiten, dann versteht man, dass es große Zweifel an der Wertigkeit vieler Ernährungsstudien geben muss (23–26). Könnte nicht die Darstellung des breiten Korridors der Möglichkeiten, anstatt der effekthascherischen Sensationsmeldung das Misstrauen gegen die auf epidemiologischen Beobachtungen beruhenden klinischen Empfehlungen beseitigen?
Diskussion
Schadet oder nutzt die Offenlegung der Ungewissheit der praktischen Medizin?
Nur auf den ersten Blick widerspricht die Datendarstellung als Korridor der Aufgabe der medizinischen Wissenschaft, dem praktisch tätigen Arzt Handlungsanweisungen zu geben. Das ‚secundum cavere‘ zerstört aus mehreren Gründen nicht den Anspruch des ‚tertium sanare‘:
1. Man soll von einer Wissenschaft nicht mehr erwarten, als ihre Methode und ihr Modell hergeben. Sonst gefährdet man den Patienten, da das auf dem Wissen um Wissenslücken basierende Abwägen einer trügerischen Sicherheit weicht. Von Beobachtungsstudien kann man nur Korrelationen erwarten, die auf einer Kausalität beruhen können oder auch nicht. Egal wie exquisit und komplex man rechnet.
2. Der breite Korridor der Möglichkeiten eröffnet dem Arzt die Chance, individuell zu entscheiden und mit seinem Patienten dort nach individuellen Lösungen zu suchen, wo – wie so oft – keine für den einen Patienten passenden Studiendaten vorliegen. Das macht den Wert des Arztes im Vergleich zu Doktor Google aus.
3. Das ‚cavere‘ bedeutet für den Arzt, sich Studien so genau anzusehen, dass er nicht gutgläubig oder gar leichtfertig Dateninterpretationen traut und diese unkritisch über seine Patienten ausgießt.
4. Durch sein eigenständiges Lesen stimuliert der praktisch tätige Arzt die verantwortlichen Wissenschaftler und Experten, nicht dort Gewissheit vorzugaukeln, wo durch die eingesetzte Methodik bedingt diese Gewissheit nicht vorliegt.
Schlussfolgerungen:
Das eigenständige kritische Lesen – und sei es nur vereinzelter Studien – ist angebracht: Wer hat nicht schon einmal den Verdacht in sich gespürt, dass es unter den etablierten Wissenschaftlern verschiedener Fachgebiete und damit auch unter den Gutachtern eine Übereinstimmung gibt, wie man Daten auswertet, obwohl diese einseitige Form der Auswertung nur einen kleinen Ausschnitt aus dem Korridor verschiedener gleichermaßen korrekter Ergebnisse darstellt (27–32)? Welche Rolle spielen dabei die Verlage, die darauf aus sind, Manuskripte zu publizieren, die viel zitiert werden und ein lebhaftes Presseecho und Werbeeinnahmen auslösen? Diese Schwächen des heute gelebten Peer-Review-Systems werden noch dadurch verstärkt, dass sich immer mehr subspezialisierte Journals herausbilden, die die Gutachter viel zu oft von den entsprechenden Fachgesellschaften empfohlen bekommen. Das Peer-Review-System verkommt nicht selten zu einer gegenseitigen Begutachtung von Wissenschaftlern mit gleicher Meinung und ähnlichen Interessen (31–37). Diese Schwächen kennt jeder, aber wie stellen wir uns auf diese Schwächen so ein, dass wir dem ‚cavere‘ ebenso gerecht werden, wie dem ‚non nocere‘, ohne das ‚sanare‘ zu verlieren?
Darauf gibt es folgende Antworten:
1. Durch Ertüchtigung, selber Originalstudien zu lesen und zu interpretieren, damit wir uns nicht von voreingenommenen Experten, die Teil der jeweiligen Szene sind, an der Nase herumführen lassen. Ein Ziel: Schnell erkennen, warum 85% der publizierten Studien in einer Lancet-Serie als „Müll“ bezeichnet wurden (30–36).
2. Durch Änderung der Ausbildung (unter Lösung der bestehenden Copy-Right-Probleme, damit im Studentenunterricht Originaldaten gezeigt werden können): Zusätzlich zum Statistikkurs sollte während aller klinischer Semester das gemeinsame Lesen der Originaldaten Routine werden.
3. Durch das Bestehen auf patientenrelevanten Kriterien in Publikationen (z. B. Ausmaß der Endpunktverzögerung, Charakterisierung der Non-Responder, Berechnung der Effektstärke statt des p-Wertes, Spezifikationskurvenanalyse – wo angebracht, Analyse von Subgruppen …).
4. Durch das Pochen auf eine Offenlegung des Korridors der verschiedenen Möglichkeiten erkennen wir nicht nur die Unschärfe der gewonnenen Erkenntnis, sondern auch den künftigen Forschungsbedarf – ein Gewinn für Patienten, Wissenschaftler und die Glaubwürdigkeit der Wissenschaft.
5. Durch das Einüben mit mehr Ungewissheit zu leben (statt einer Leitlinien-Krankenkassen genehmer Kochbuchmedizin), wird die ärztliche Verantwortung aufgewertet, die Re-Akademisierung des Arztberufes eingeläutet, die Dialogfähigkeit erhalten (z. B. mit dem IQWIG).
6. Durch eine Übernahme des etliche Milliarden Euro schweren Marktes der wissenschaftlichen Publikationen durch europäische Universitäten (siehe Stockholm Declaration) würden alle Zeitschriften die gleiche Formatierung verlangen, würden zigtausende Arbeitsstunden bei Mitarbeitern eingespart und unsinnige Publikationsanreize (37–38) abgeschafft.
7. Durch die Forderung, dass klinisch relevante Studien nicht hauptsächlich von Firmen gefördert werden, sondern dass die Möglichkeit staatlicher Studienförderung drastisch verstärkt wird, damit die offenen Fragen, die aus den von Firmen vorgelegten Studien hervorgehen, unabhängig und methodisch einwandfrei, mit patientenrelevanten Endpunkten untersucht werden. Diese Forschungsförderung wird weniger kosten als die Unsummen, die durch nicht adäquate Medikation ausgegeben werden. Konsequent angewandte und geförderte evidenzbasierte Medizin reduziert die Kosten weitaus mehr als jedes Sparpaket, das den fehlgeleiteten Inhalt nicht korrigiert.
Der Auftrag lautet also: Jeder von uns sollte einen Beitrag dazu leisten, dass die ungelösten Fragen offengelegt werden, damit die Wissenschaft die Möglichkeit erhält, durch neue Versuche das Morgen besser als das Heute zu gestalten. Dabei gilt es, eine Voraussetzung zu wahren: Die Induktion, also aufgrund einer Beobachtung auf die Verallgemeinerung zu schließen, ist ohne Überprüfung anhand anderer Fälle kein Werkzeug für den Erkenntnisfortschritt. Ärzte müssen daher bereit sein zu akzeptieren, dass Studien nie mit endgültiger Gewissheit beweisen können, dass ihre Ergebnisse mit der Wirklichkeit übereinstimmen. Die Möglichkeit des Irrtums (Fallibilismus) und die Heterogenität von Menschen, die in Studien multifaktorieller Erkrankungen nie vollständig erfasst werden kann, machen den Reiz des Arztberufes aus. Ein Reiz, der sich aus dem „cavere“ bei Hippokrates und im „Grilling the data“ erkennen lässt. <<naw