„Patientenrelevante Endpunkte“ - Bewertung aus der Perspektive der Patienten?

Die meisten Entscheidungsträger, einschließlich IQWiG, berücksichtigen verschiedene patientenrelevante Endpunkte, um die Überlegenheit einer Therapie gegenüber einem Placebo oder einen Komparator zu beweisen. Es stellt sich die Frage: Wie können widersprüchliche Ergebnisse in verschiedenen Endpunkten interpretiert werden? Das Problem in der Nutzenbewertung mit mehr als einem Endpunkt ist die Gewichtung und die darauf aufbauende Berechnung einer Kennzahl für den Gesamtnutzen. Ohne die Aggregation von mehreren Endpunkten zu einem Score/ Index könnte die Ableitung von Empfehlungen oder regulatorischen Entscheidung fraglich sein.

>> Der Begriff „Präferenz“ bezeichnet allgemein den Vorzug, Vorrang oder die Begünstigung einer Alternative bzw. die Vorliebe, die jemand für etwas hat. Als ein eindimensionaler Indikator zur Erklärung von (Wahl-) Entscheidungen repräsentieren Präferenzen das Ausmaß der Vorziehenswürdigkeit eines Beurteilungsobjekts für eine bestimmte Person während eines bestimmten Zeitraumes (Voeth 2000). Präferenzen sind damit die Grundlage für die Wahl einer Option; der Nutzen einer Option ist die Grundlage der Präferenz. Bekannte Präferenzen erlauben daher Rückschlüsse auf den individuellen Nutzen der zur Verfügung stehenden Optionen (Telser 2002).
Eine über die Messung der Patientenzufriedenheit hinausgehende Bewertung von Versorgungsprozessen müsste die Prioritäten der Patienten und die Vorziehenswürdigkeit der Alternativen zur Grundlage der Bewertung machen. Nur auf Basis der konkreten Wahlentscheidungen von Betroffenen können die Prioritäten auch gemessen werden. Diesbezügliche Wahlentscheidungen können sich auf die folgenden Sachverhalte beziehen:
• Patientenrelevante Endpunkte (Cost-Benefit Trade-off),
• Risiken/Sicherheit bei der Anwendung (Cost-Risk/Safety Trade-off) sowie
• Eigenschaften der Therapie (Properties Trade-off).

Einen methodischen Ansatz zur Entwicklung eines adäquaten Verfahrens bildet die im Rahmen der Präferenzforschung verwendete Discrete-Choice-Analyse, die auf Grundlage individueller Auswahlentscheidungen die Bewertung und Prognose von Präferenzen ermöglicht. Multiattributive Bewertungsverfahren, wie das Discrete-Choice-Experiment (DCE), beruhen auf der Auswertung von offenbarten Präferenzen (stated preferences). Es gibt zwei Arten von multiattributiven Bewertungsverfahren:
(1) präferenzbasierte Verfahren (preference-based), bei denen die Individuen aufgefordert werden, jede Produktalternative zu bewerten und/oder zu reihen.
(2) wahlbasierte Verfahren (choice-based), bei denen dem Befragten einige Produktalternativen vorgeben werden, aus denen dieser dann eine Alternative wählt.

Allgemein werden präferenzbasierte Verfahren mit dem Oberbegriff Conjoint-Analysen bezeichnet, während die Unterform der wahlbasierten Verfahren als Discrete-Choice-Analysen benannt wird. Das Discrete-Choice-Experiment ist eine häufig eingesetzte Methode für die Quantifizierung von Präferenzen der Bürger, Versicherten oder Patienten (Ryan et al. 2001; Marshall et al. 2010; de Bekker Grob et al. 2010). Discrete-Choice-Analysen sind dekompositionelle Methoden (Ryan et al. 2008), die durch die theoretischen Arbeiten von Lancaster (1966) und McFadden (1973) ermöglicht wurden. Erst diese theoretischen Arbeiten erlauben es, die Reihung (ranking) bzw. Bewertung (rating) von vielen verschiedenen Produkt- bzw. Dienstleistungsvarianten durch einen paarweisen Vergleich, d.h. durch eine (Aus-) Wahlentscheidung, zu ersetzen. Diese Methode der Präferenzmessung verwendet eine stochastische Nutzenfunktion (Random Utility Function), bei der die Zufallskomponente alle undefinierten Faktoren umfasst, welche die Wahl beeinflussen. Die Zufallsnutzentheorie (Random Utility Theory) geht davon aus, dass der Nutzen eines Gutes oder einer Dienstleistung aus einer systematischen oder beobachtbaren Komponente und einer zufälligen, nicht beobachtbaren Komponente besteht (Thurstone 1927; McFadden 1973; Manski 1977). DCEs beruhen auf der von Lancaster formulierten Nachfragetheorie, wonach der Nutzen, den ein Produkt oder eine Dienstleistung beim Konsumenten (bzw. Nachfrager oder Patienten) stiftet, von den Eigenschaften des Produktes und den Merkmalen des Konsumierenden abhängt. Der Nutzen einer Therapie ist demnach abhängig von den Eigenschaften der Therapie, z.B. Wirkung, Reduktion der Symptomlast oder Nebenwirkung etc.
Discrete-Choice-Experimente sind speziell entwickelt worden, um Informationen über die Bereitschaft eines Individuums, Kompromisse zwischen den einzelnen Eigenschaften (Attributen) eines Produktes zu akzeptieren, zu liefern. Es basiert auf dem hedonistischen Prinzip, dass Produkte aus einer Reihe von verschiedenen Attributen bestehen und dass die Attraktivität eines Produkts für ein Individuum eine Funktion aus diesen Attribute darstellt. DCEs beruhen auf der Annahme, dass Individuen sich in Wahlsituationen jeweils für die Alternative entscheiden, die ihnen den höchsten Nutzen garantiert. Der Beobachter kennt diesen Nutzen aber nicht mit Sicherheit und muss sie deshalb als Zufallsvariable behandeln (Ben-Akiva/Lerman 1985; Anderson et al. 1992). Durch die statistische Analyse der individuellen Wahlentscheidungen kann die relative Bedeutung der Attribute und der Trade-offs identifiziert werden (d.h. die Höhe einer Eigenschaft, die Befragte bereit sind aufzugeben, um mehr von einer anderen Eigenschaft zu bekommen). Die relativen Präferenzen der Individuen zwischen Produkteigenschaften und Levels variieren, und damit sind diese bereit, Kompromisse zu akzeptieren (Thurstone 1974; Johnson et al. 2000; Telser/Zweifel 2002; Hensher et al. 2005).
IQWiG-Pilotstudie: Das deutsche Methodenkonzept für die Kosten-Nutzen-Bewertung sieht die Verwendung einer Effizienzgrenze innerhalb eines Indikationsgebietes vor. Der Nutzen wird vom IQWiG anhand patientenrelevanter Endpunkte bewertet. Bei der Entscheidungsfindung auf Basis mehrerer Effizienzgrenzen bleibt jedoch offen, wie die Ergebnisse durch den Entscheidungsträger interpretiert werden. Das Ziel des IQWiG-Pilotprojekts bestand in der Darstellung der Nutzungsmöglichkeiten der Conjoint/Discrete-Choice-Analyse zur Identifikation patientenrelevanter Endpunkte. Die erste Fragestellung war, wie wir diese Entscheidungskriterien (Endpunkte) identifizieren werden können? Weiterhin sollte geprüft werden, ob diese Methode für die Gewichtung und Priorisierung über multiple Endpunkte anwendbar ist. Darauf aufbauend wurde geprüft, inwiefern diese Methode zur Priorisierung von Gesundheitstechnologien auf Basis multipler Endpunkte eingesetzt werden kann. Ein indikationsspezifischer Vergleich von Therapiealternativen ist denkbar. Zielsetzung der Machbarkeitsstudie waren die Identifikation, Gewichtung und Aggregation von patientenrelevanten Endpunkten am Beispiel der antiviralen Hepatitis C-Therapie (Mühlbacher et al. 2012).
Im Ergebnis zeigte sich, dass die Discrete-Choice-Methode eine theoretisch fundierte Methode zur Identifikation, Gewichtung und Priorisierung von patientenrelevanten Endpunkten bietet. Weiterhin können mit Hilfe von DCEs auch Präferenzunterschiede zwischen Experten und Patienten aufgezeigt und verglichen werden. Ferner kann die Wertfunktion approximiert und ein übergeordneter Nutzenwert gebildet werden. Die grafische Ableitung einer übergeordneten Effizienzgrenze ist somit darstellbar (Mühlbacher et al. 2011).
Diskussion: DCEs zur Identifizierung und Gewichtung Patientenrelevanter Endpunkte
Die Methode der Discrete-Choice-Experimente bietet zahlreiche praktische Vorteile (Ryan et al. 2008), so dass sie eine international etablierte Methode zur Erhebung von Präferenzen darstellt. Sie gilt auf der Grundlage jahrelanger Forschung als gut etabliert und findet in zunehmendem Maße im Gesundheitswesen Anwendung (Louviere et al. 2000; Ryan/Farrar 2000; Phillips et al. 2002). Die Anwendung der Conjoint-Analyse steigt rapide auch in der Medizin (Bridges et al. 2008), und Fachgesellschaften haben Leitlinien für die Anwendung der Conjoint-Analyse in der Versorgungsforschung entwickelt (Bridges et al. 2011).
Discrete-Choice-Experimente bieten umfassendste Informationen über die Austauschbeziehungen, die Individuen bereit sind, zwischen Wirksamkeit einer Behandlung, Sicherheit und anderen Faktoren, die das Wohlbefinden des Patienten bestimmen, einzugehen (Louviere et al. 2000; Flynn et al. 2008; Louviere/Lancsar 2009).
Ungeachtet der wachsenden Popularität von Stated-Preference-Methoden bei Gesundheitsökonomen sind diese noch nicht in einem ausreichenden Maß bei Entscheidungsträgern in der Industrie und bei Leistungserbringern bekannt. Sie wurden zudem bislang nur begrenzt beim Health Technology Assessment oder in der gesundheitsökonomischen Evaluation eingesetzt (Bridges 2003).
Allerdings werden die Anwendungsmöglichkeiten von Discrete-Choice-Modellen zur Ermittlung der Patientenpräferenzen und der Zahlungsbereitschaft im Rahmen der Kosten-Nutzen-Analyse und Kosten-Wirksamkeits-Analyse von medizinischen Interventionen zunehmend untersucht (Johnson/Hauber 2008; Lancsar/Louviere 2008; Mühlbacher et al. 2009; Mühlbacher et al. 2011; Mühlbacher et al. 2011). Trotz der spezifischen Besonderheiten der Gesundheitsmärkte ist eine Vielzahl an Studien zu den Präferenzen im Hinblick auf die Leistungserbringung, Therapieeigenschaften und der Compliance durchgeführt worden.
Es existieren heute unter anderem Untersuchungen, die auf dieser Vorgehensweise beruhen, zu:
• Psoriasis (Ashcroft et al. 2006; Seston et al. 2007),
• Übergewicht (Roux et al. 2004),
• Chronischen Schmerzen (Mühlbacher et al. 2011),
• Multiplem Myelom (Mühlbacher et al. 2008; Mühlbacher/Nübling 2011),
• HIV/AIDS (Mühlbacher et al. 2011; Mühlbacher et al. 2012),
• ADHS (Mühlbacher et al. 2009; Mühlbacher/Nübling 2010),
• Multipler Sklerose (Johnson et al. 2009),
• der Lebensqualität bei Krebspatienten (Johnson et al. 2006),
• Morbus Crohn (Johnson et al. 2010)
• Hepatitis B (Mohamed et al. 2012)
• Nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (Bridges et al. 2012) oder
• Typ II-Diabetes (Hauber et al. 2009),

Grundsätzlich können Patientenpräferenzen auf allen Ebenen in die Entscheidungsprozesse einbezogen werden. Im internationalen Kontext wird zunehmend diskutiert, wie die Perspektive der betroffenen Konsumenten berücksichtigt werden kann. Die Spannbreite der Partizipationsbemühungen erstreckt sich über die qualitative Erhebung von Patientenbedürfnissen (Citizen Councils des NICE in Großbritannien) bis hin zur wissenschaftlich fundierten Dokumentation quantitativer Patientenpräferenzen (Patient-Centered Outcomes Research des PCORI in den USA). Kanada und Australien arbeiten auch an Reformen, welche die Einbeziehung der Patienten in die Entscheidungsprozesse begünstigen sollen. International werden zunehmend die Methoden der multikriteriellen oder multiattributiven Entscheidungsfindung (Multi-Criteria Decision Making) als Alternativen zum Konzept der Kosten-Effektivitäts-Studien (Cost-Effectiveness Studies) diskutiert. Allen Ansätzen ist gemein, dass der Patientennutzen (Gesamtnutzen) als multidimensionales Konstrukt angesehen wird, welcher nur unter Einbeziehung der betroffenen Patienten bewertet werden kann. Als eindimensionaler Indikator zur Erklärung von (Wahl-) Entscheidungen repräsentieren Patientenpräferenzen das Ausmaß der Vorziehenswürdigkeit einer Eigenschaft oder eines Bewertungsgegenstandes. Der wahrgenommene oder erwartete Nutzen aus Sicht des Patienten ist damit die Basis für Präferenzen.
Vor dem Hintergrund der Einbeziehung von Patientenpräferenzen im Rahmen der Zulassung, Beurteilung der Erstattungsfähigkeit und Preisfestsetzung von Arzneimitteln stellt sich für die Öffentlichkeit die Frage „Wie unsicher ist sicher genug?“, während für den individuellen Patienten die Frage „Welche Risiken nehme ich für welchen Nutzen auf mich?“ von großer Bedeutung ist (Klinke/Renn 2002). Im Rahmen des klinischen und ökonomischen Entscheidungskalküls ist die Frage, wie die Interessen der Patienten in die Nutzen-Risiko-Abwägung integriert werden können. Hierbei ist zu beachten, dass die Perspektiven und Risikoeinstellungen von politischen Entscheidern, Medizinern und Patienten unterschiedlich sein können (Hart 2005).
Im Allgemeinen scheinen drei Einsatzbereiche für die Ergebnisse aus Präferenzmessungen denkbar:
(1) Utility Assessment/Health Technology Assessment: Beschreibung des Nutzens unterschiedlicher Alternativen durch die Addition der vorliegenden Präferenzgewichte einer real existierenden Alternative.
(2)Produktdesign & Evaluation: Informationen darüber, wie bestimmte Produkte ausgestaltet sein müssten, damit sie für bestimmte Patientengruppen den höchsten Nutzen erzeugen.
(3) Prognose: Bereitstellung von prognostizierenden Informationen darüber, wie stark ein hypothetisches Produkt die Akzeptanz der Patienten beeinflussen würde.
Die Methode eignet sich darüber hinaus zur Bewertung von Gesundheitszuständen (health valuation) sowie zur Operationalisierung eines multidimensionalen Gesamtnutzens bzw. der Erhebung der Zahlungsbereitschaft als zusätzliches Entscheidungskriterium im Rahmen des Health Technology Assessment (HTA), so z. B. in den unterschiedlichen Phasen der Entwicklung von Arzneimittelinnovationen bzw. Gesundheitstechnologien (Mühlbacher et al. 2012). Die Anwendung von Präferenzdaten im Produktdesign wurde im Rahmen der Beschreibung eines optimalen Versorgungsprogramms bereits getestet. In zwei ähnlichen Studien in den USA (Mühlbacher et al. 2011) und in Deutschland (Mühlbacher 2012) wurden beispielsweise 21 Attribute von integrierten Versorgungsnetzwerken patientenspezifisch bewertet. Bei einer Studie, die sich dem dritten Einsatzgebiet widmet, läge der Fokus hier auf der Compliance oder Adhärenz: Wie kann durch präferenzbasierte Versorgungsangebote das Verhalten der Patienten gesteuert werden? Neben der Erfassung von Patientenpräferenzen wurde das Discrete-Choice-Experiment bereits angewandt, um soziale Präferenzen zu erheben (Ratcliffe 2000; Green/Gerard 2009; Whitty et al. 2011). Soziale Präferenzen werden unter der impliziten Annahme gemessen, dass Individuen bei ihrer Entscheidung altruistisch handeln, um ihren individuellen Nutzen durch die Maximierung des gesellschaftlichen Nutzens als Ganzes zu maximieren. Weiterhin können mit Hilfe von Discrete-Choice-Experimenten auch Präferenzunterschiede zwischen Experten und Patienten aufgezeigt und verglichen werden (Mühlbacher/Nübling 2011; Mühlbacher/Juhnke 2012).
Zusammenfassung
Mit der Einbeziehung bzw. Berücksichtigung von klinischen Endpunkten in die ökonomische Nutzenbewertung werden zwei derzeit unabhängige Studienwelten vereint. Zukünftig könnten Studienergebnisse auf Basis der evidenzbasierten Medizin analysiert und im Kontext der Medizin und Ökonomie interpretiert werden. Der Staat, Behörden oder öffentlich-rechtliche Institutionen als Sachwalter der Bürger, Versicherten oder Patienten entscheiden über die Ausgestaltung des Versorgungssystems und des Leistungskataloges. Hierzu bedarf es der Bewertung und Evaluation von Leistungsangeboten und der Prognose von Nachfrage und Akzeptanz der zur Verfügung stehenden Alternativen. Die Erstattung bzw. Erstattungsfähigkeit von Leistungen und Produkten ist ein zentraler Bereich, über den entschieden werden muss. Bei der Kostenübernahme gilt es zu bestimmen, ob es sinnvoll ist, einen höheren Preis für ein neues Produkt zu akzeptieren. Ein höherer Preis ist nur dann gerechtfertigt, wenn mit einer Leistung auch ein höherer Patientennutzen bzw. ein geringerer Schaden für den Patienten verbunden ist. Wenn ein Anbieter ein Verfahren, ein Produkt oder eine Technologie im deutschen Gesundheitssystem einbringen will, geht es primär um die Frage „Was hat der Patient davon?“ Damit wird deutlich, dass die Präferenzen als Ausdruck des Patientennutzens eine entscheidende Rolle bei der Entscheidungsfindung im Gesundheitswesen spielen müssen. Eine Methode zur Erfassung und Dokumentation von latenten Präferenzstrukturen und den Abwägungsprozessen in Bezug auf Behandlungsmethoden ist die ökonomisch fundierte Discrete-Choice-Analyse (McFadden 1974; Thurstone 1974), mit deren Hilfe der patientenseitige Zusatznutzen von Produkten, Dienstleistungen oder innovativen Technologien nachgewiesen werden kann. <<