Alhemo® (Concizumab) – die erste subkutane Prophylaxe bei Hämophilie A und B mit Hemmkörpern ab 12 Jahren

16.04.2025 14:08

Die Behandlung der Hämophilie A und B mit Hemmkörpern stellte bislang eine große Herausforderung dar, die Therapiemöglichkeiten waren begrenzt. Nun steht Concizumab (Alhemo®) zur einmal täglichen subkutanen Blutungsprophylaxe für Menschen mit Hämophilie A oder B mit Hemmkörpern ab 12 Jahren [1] zur Verfügung.

Auf der Launch-Pressekonferenz von Novo Nordisk stellten Experten den neuartigen Wirkmechanismus des monoklonalen Anti-TFPI (tissue factor pathway inhibitor)-Antikörpers vor, der die Bildung von stabilen Wundverschlüssen ermöglicht – selbst wenn Hemmkörper existieren. Auf Basis großer Erfahrung bei der Pen-Herstellung konnte Novo Nordisk für Alhemo® einen vorgefüllten Multidosis-Fertigpen mit ultradünner Nadel entwickeln. Damit soll die mit den i.v.-Infusionen einer Standard-Faktorersatztherapie u. a. verbundene Belastung gemindert werden. [2] Alhemo® hat das Potenzial, die Lebensqualität von Menschen mit Hemmkörper-Hämophilie zu verbessern.

„Bei der Hämophilie-Behandlung stellt die Entwicklung von Hemmkörpern eine der schwierigsten Komplikationen dar“, erklärte Univ.-Prof. Dr. med. Hermann Eichler, Homburg/Saar. Zu einer Hemmkörperbildung gegen die zugeführten Faktorpräparate komme es bei ca. 30 % der Patienten mit Hämophilie A und bei 1 – 5 % der zuvor unbehandelten Patienten mit Hämophilie B. [3] „Hemmkörper neutralisieren die Wirkung der Faktorpräparate und machen damit schlagartig die Therapie unwirksam“, so Eichler. Mit einer Immuntoleranztherapie (ITT) werde eine Eradikation der Hemmkörper versucht, jedoch nicht immer erfolgreich. [4] Für Patienten mit Hämophilie B und Hemmkörpern seien die Therapiemöglichkeiten sehr begrenzt [5], so Eichler. „Daher benötigen wir neuartige Ansätze zur Behandlung der Hemmkörper-Hämophilie, z. B. Wirkstoffe mit anderen Wirkmechanismen, wie die neuen Anti-TFPI-Antikörper.“

Rebalancing-Therapien – neue Chancen für Hemmkörper-Hämophilie

„Gerinnungsfaktoren und Gerinnungsinhibitoren halten normalerweise die Balance zwischen Blutungs- und Thromboseneigung“, erläuterte Prof. Dr. med. Florian Langer, Hamburg. Bei einer Hämophilie fehlen Gerinnungsfaktoren, wodurch ein gefährliches Ungleichgewicht Richtung Blutungsneigung entstehe. Um die Balance wiederherzustellen – das Rebalancing – könnten zwei unterschiedliche Ansätze verfolgt werden: klassisch mit Ersatz der fehlenden Faktoren oder neuartig mit Hemmung der Gerinnungsinhibitoren wie z. B. TFPI. „Wirkstoffe des neuen Ansatzes greifen an anderer Stelle in die Gerinnungskaskade ein als herkömmliche Therapeutika“, so Langer.

Concizumab (Alhemo®) – der monoklonale Anti-TFPI-Antikörper geht neue Wege

„Concizumab ist ein Wirkstoff, der diesen neuen Ansatz verfolgt“, betonte Langer. Für die Blutgerinnung sei Thrombin essenziell. Es entstehe während der Initiations- und Propagationsphase der Gerinnungskaskade. [6] Thrombin fördere die Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin, das eine Gefäßverletzung verschließt und so eine Blutung stoppt. Thrombin wird nach dem Wunderschluss nicht mehr in dieser Menge benötigt. Bereits gebildetes Thrombin werde durch Antithrombin gehemmt. Damit aber nicht neues gebildet werde, gebe es physiologische Antikoagulanzien, wie u. a. das Protein TFPI, die als Gerinnungsinhibitoren das Thrombinlevel wieder reduzieren können. Bei Menschen mit Hämophilie werde nicht genügend Thrombin gebildet [7], die Gerinnungsinhibitoren blieben aber aktiv und regulierten die Thrombinbildung unverändert herunter. „Und hier kommt Concizumab ins Spiel“, berichtete Langer und erklärte den Wirkmechanismus: Die Zielstruktur von Concizumab ist TFPI, das in der Initiationsphase der Blutgerinnung eingreift. Durch die Blockierung von TFPI verstärkt und verlängert Concizumab die Initiationsphase und sorgt so für ausreichende Mengen an Thrombin. „Concizumab beeinflusst aber nicht die Wirkung der anderen Gerinnungsinhibitoren. Das heißt, sie bleiben aktiv und verhindern so eine überschießende Thrombinbildung“ [9], betonte Langer. Durch die Hemmung von TFPI behebt Concizumab den Thrombinmangel [7] und schützt so vor Blutungen [5]. Denn nur mit ausreichend Thrombin kann genügend Fibrin gebildet werden, um Gefäßverletzungen stabil zu schließen und Blutungen zu stoppen.

Explorer7 – überzeugende Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit von Concizumab

Die Zulassung von Alhemo® basiert auf den Daten der Phase-3-Studie explorer [7], erklärte Eichler. Die Studie untersuchte die Wirksamkeit und das Sicherheitsprofil einer Blutungsprophylaxe mit Concizumab im Vergleich zu keiner Prophylaxe (On-demand-Behandlung mit Bypassing-Präparaten) bei Hemmkörper-Hämophilie. [5] Eichler erläuterte das Studiendesign: 133 männliche Patienten ≥ 12 Jahre mit Hämophilie A oder B mit Hemmkörpern wurden eingeschlossen und erhielten 1 : 2 randomisiert für ≥ 24 Wochen entweder keine Prophylaxe (Arm 1, Bedarfsbehandlung) oder eine Prophylaxe mit Concizumab für ≥ 32 Wochen (Arm 2, Concizumab-Erhaltungsdosis) oder wurden nicht-randomisiert einer Concizumab-Prophylaxe für ≥ 24 Wochen zugewiesen (Arm 3 und 4). Primärer Endpunkt war die Anzahl der behandelten spontanen und traumatischen Blutungsepisoden, gemessen als annualisierte Gesamtblutungsrate (ABR).[5]

Die Ergebnisse der Primäranalyse zeigten unter der Concizumab-Prophylaxe eine signifikante Reduktion bei den behandelten spontanen und traumatischen Blutungen [a] mit einer geschätzten mittleren ABR von 1,7 im Vergleich zu 11,8 ohne Prophylaxe (p < 0,001). [5] Die mediane Gesamt-ABR unter Concizumab lag bei 0,0 im Vergleich zu 9,8 ohne Prophylaxe. [5] „64 % der Patienten hatten unter der Concizumab-Prophylaxe innerhalb der ersten 24 Wochen keine Blutungsereignisse [5]“, betonte Eichler und ergänzte: „Insgesamt zeigte die Prophylaxe mit Concizumab in dieser Studie ein günstiges Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil. Zudem kam es zu keinen thromboembolischen Ereignissen nach der Wiederaufnahme der Studie und der Implementierung der Maßnahmen zur Risikominimierung. [5]“

Alhemo® bietet Vorteile für Menschen ab 12 Jahren mit Hemmkörper-Hämophilie Eine weitere Erkenntnis aus explorer7 sei, dass es unter einer Concizumab-Prophylaxe zu einer besseren gesundheitsbezogenen Lebensqualität im Vergleich zur Bedarfsbehandlung in einigen Bereichen [b] [10] gekommen ist, berichtete Eichler weiter. Es habe sich auch gezeigt, dass die Concizumab-Prophylaxe wohl eine geringere Belastung durch die Behandlung selbst verursachte als die Vergleichstherapie. [10]

„Neben dem eigentlichen Wirkstoff ist für den Patienten die neue Applikationsform – der vorgefüllte Multidosis-Fertigpen – besonders vorteilhaft“, betonte Eichler. „Die ultradünne Nadel ermöglicht eine quasi schmerzfreie Injektion. Der Patient nimmt den Pen aus dem Kühlschrank und hat dann für einen vorgesehenen Zeitraum ausreichend Dosierungen. Er kann den Pen dank der Stabilität von Concizumab bei Raumtemperatur [c] [1] überallhin mitnehmen, auch auf Reisen.“ Langer fügte hinzu: „Die tägliche Applikation mit dem Pen geht sehr schnell und stellt für viele Patienten eine deutliche Erleichterung gegenüber der Faktorgabe dar.“ Die hohe Patientenpräferenz wurde in einer Studie nachgewiesen. [2]

Ein zusätzlicher Vorteil sei laut Eichler, dass nur einmalig vier Wochen nach Behandlungsbeginn eine Messung der Concizumab-Plasmakonzentration erfolgen muss und danach falls erforderlich die individuelle Erhaltungsdosis angepasst werden kann. [1] Eine weitere Messung sei dann nicht mehr zwingend notwendig. „Ein Vorteil, den wir Behandler noch gar nicht gewöhnt sind.“ Langer ergänzte, dass die neue Therapie ein Umdenken bei Ärzten und Patienten erfordere: „Wir müssen die Patienten gut darüber aufklären, dass ihr Gerinnungspotenzial unter Concizumab ausbalanciert, also (fast) normal ist, auch wenn sie kaum Faktoraktivität aufweisen.“

„Für die Patienten mit Hemmkörper-Hämophilie ist Alhemo® ein großer Schritt nach vorne. Ich verspreche mir durch die gute Wirksamkeit und Adhärenz von Alhemo® langfristig auch einen deutlichen Effekt auf die Gelenkgesundheit der Patienten“, so Eichler abschließend.

Über Hämophilie

Hämophilie ist eine seltene erbliche Blutgerinnungsstörung, die die Fähigkeit des Körpers beeinträchtigt, einen stabilen Wundverschluss zu bilden. Dieser ist erforderlich, um Blutungen zu stoppen. Schätzungsweise sind etwa 1.125.000 Menschen weltweit von einer Hämophilie betroffen. [11] Da es sich bei der Hämophilie um eine X-chromosomal rezessiv vererbte Erkrankung handelt,[12] zeigt sie sich bei Männern häufiger als bei Frauen. Es gibt verschiedene Formen von Hämophilie, sie unterscheiden sich durch den jeweiligen Gerinnungsfaktor, der defekt ist oder fehlt. Hämophilie A wird durch einen fehlenden oder defekten Faktor VIII (FVIII) und Hämophilie B durch einen fehlenden oder defekten Faktor IX (FIX) verursacht.

[a] Mindestens 32 bzw. 24 Wochen Concizumab-Prophylaxe [5]
[b] „Gefühl“, „Behandlung“, „Selbstbild“ sowie „Sport und Freizeit“
[c] Stabil bei 30 ° C für 28 Tage [1]

Literatur

[1] Fachinformation Alhemo®
[2] Kahr Rasmussen N et al. Patient Prefer Adherence 2024; 18: 1713-1727.
[3] Franchini M et al. Thromb Haemost 2016; 116(1): 201-203.
[4] Oldenburg J et al. Haemophilia 2014; 20(Suppl 6): 17-26.
[5] Matsushita T et al. N Engl J Med 2023; 389: 783-794 und Supplementary Appendix.
[6] Hoffman M, Monroe DM. Thromb Haemost 2001; 85(6): 958-965.
[7] van den Berg HM at al. N Engl J Med 2023; 389: 853-856.
[8] Hilden I et al. Blood. 2012; 119(24): 5871-5878.
[9] Mast AE, Ruf W. J Thromb Haemost 2022; 20(6): 1290-1300.

[10] Tran H et al. Res Pract Thromb Haemost 2024; 8: e102476.
[11] Iorio A et al. Ann Intern Med 2019; 171(8): 540-546.
[12] Centers for Disease Control and Prevention. What is Hemophilia? Available at: https://www.cdc.gov/hemophilia/about/?CDC_AAref_Val=https://www.cdc.gov/ncbddd/hemophilia/facts.html Accessed: März 2025