Früher Einsatz von Biologika bei Colitis ulcerosa und Morbus Crohn für das Erreichen der Therapieziele
27.04.2023 16:39
– Die Behandlungsstrategien und -ziele sowie diagnostische Methoden bei Colitis ulcerosa (CU) und Morbus Crohn (MC) haben sich im Lauf der Jahre verändert. Wo diese Entwicklung heute angelangt ist und wie die Wahl geeigneter Therapiestrategien zukünftig aussehen kann, diskutierten Experten im Rahmen von zwei von Takeda unterstützten Symposien anlässlich des 18. Kongresses der European Crohn‘s and Colitis Organisation (ECCO) in Kopenhagen.
Laut Prof. Axel Dignaß, Frankfurt/Main gingen die gewünschten Ziele „immer tiefer“ und würden immer enger gesteckt: angefangen von der klinischen Remission über die endoskopische bis hin zur histologischen (bei CU) bzw. transmuralen (bei MC) Remission als ergänzende Maßnahmen zur Messung der Remissionstiefe (6). Laut der STRIDEII-Empfehlungen (Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease) aus 2021 müssten zuerst ein rasches Ansprechen (Symptomkontrolle) und mittelfristig eine klinische Remission mit Normalisierung des Creaktiven Proteins (CRP) und des fäkalen Calprotectins (FCP) sowie langfristig eine endoskopische Heilung erzielt werden. Daneben würden eine normalisierte Lebensqualität und die Abwesenheit von Behinderungen als LangzeitTherapieziele gefordert (2). Die SPIRIT-Initiative (Selecting End PoInts foR Disease-ModIfication Trials) empfehle noch mehr Gewicht auf PROs, darunter gesundheitsbezogene Lebensqualität, eventuell Stuhlinkontinenz oder Behinderung, zu legen. Zudem müssten mittel- und langfristige Komplikationen – von CED-bezogenen Operationen bis hin
zu Krebserkrankungen – vermieden werden. Die SPIRIT-Empfehlungen bedürften jedoch erst noch einer Validierung in klinischen Studien, bevor sie in Studien zur Disease Modification umgesetzt werden können.
Frühe Disease Clearance als neues Therapieziel
«Um für den Patienten mit Colitis ulcerosa das bestmögliche Langzeit-Outcome zu erreichen, sollte zukünftig eine Disease Clearance aus symptomatischer (basierend auf PROs), endoskopischer und histologischer Remission (Mukosaheilung) angestrebt werden», berichtete Prof. Fernando Magro, Porto/Portugal (1). Gerade eine histologische Remission sei wichtig, denn in Studien hätten sich histologische Endpunkte als informativ erwiesen (10). Auch könne eine persistierende histologische Krankheitsaktivität bei CU mit einem höheren Rezidivrisiko assoziiert sein (11). Zudem läge gemäß einer Arbeit von Yoon et al. bei CU-Patienten mit einer endoskopischen plus histologischen Remission das Rezidivrisiko deutlich niedriger als bei Patienten, die nur eine klinische Remission erreichten (12). «Die Histologie ist ein starker Prädiktor für eine Krankheitsprogression bei CU», betonte Magro. Sind Neutrophile im Epithel vorhanden sowie mukosale Erosionen oder Ulzera, dann sind die FCP-Werte erhöht. Somit sei das Vorhandensein von Neutrophilen im Epithel der Hauptmarker für eine histologische Krankheitsaktivität (13). Ziel sei also, bei einem CU-Patienten eine Disease Clearance zu erreichen, erklärte Magro. Wichtiger Part dabei sei die histologische Krankheitsaktivität, die ein Risikofaktor für Krankheitsprogression sein kann (3). Zudem könne eine Disease Clearance, wenn sie frühzeitig erzielt werde, mit einem signifikant reduzierten Risiko für Hospitalisierung und Operationen assoziiert sein (4). «Die frühe Disease Clearance könnte daher einen neuen validen kombinierten Endpunkt im CU-Management darstellen», resümierte Magro
Frühe Therapieinitiierung bei Morbus Crohn zur Vermeidung von Komplikationen und Rezidiven
Auch bei Morbus Crohn sollten die Therapieziele möglichst rasch erreicht werden. Dafür sei eine sequenzielle Behandlung entsprechend des Krankheitsverlaufs erforderlich, erklärte Prof. Shomron Ben-Horin, Tel-Aviv/Israel. Gemeinsam mit Prof. Séverine Vermeire, Leuven/Belgien, erläuterte er anhand eines Patientenfalls die Therapiesequenzierung bei MC. Studien hätten gezeigt, dass ein unkontrollierter MC zu Schädigungen des Darmgewebes mit Komplikationen, z. B. Ulzerationen und Strikturen, führen kann.12 So hätten sich u. a. der Befall des Ileums,
perianale Beteiligung sowie tiefe und ausgedehnte Ulzerationen als Risikofaktoren für spätere Komplikationen erwiesen (14-16). Entscheidend sei auf jeden Fall auch bei MC eine frühe Therapieinitiierung, um die Krankheitsprogression zu verlangsamen (5,17-19). Es gebe zunehmend Evidenz dafür, dass der frühe Einsatz von Biologika nach erfolgter konventioneller Therapie bei MC mit höheren Raten an klinischer Remission und Mukosaheilung sowie geringeren Rezidivraten und weniger Operationen assoziiert ist (17,1).
MC-Patienten können vom frühen Einsatz von Vedolizumab profitieren
Inzwischen gebe es eine zunehmende Zahl an Therapieoptionen bei CED, so Ben-Horin. Dazu zählten u. a AntiTNFα-Therapien (Infliximab, Adalimumab, Golimumab), der α4β7-Integrin-Antagonist Vedolizumab, der IL-12/23-Antagonist Ustekinumab sowie Small Molecules. Dass MC-Patienten beispielsweise von einem frühen Einsatz von Vedolizumab profitieren können, unterstrichen die Real-World-Daten des US-amerikanischen VICTORY-Konsortiums: Eine im frühen Stadium (≤ 2 Jahre) des MC begonnene Vedolizumab-Therapie bei Biologika-naiven
Patienten führte im Vergleich zu einem Beginn erst nach längerer Krankheitsdauer (> 2 Jahre) zu besseren Ergebnissen bei klinischer, kortikosteroidfreier sowie endoskopischer Remission.19
Begleitend zur medikamentösen Therapie würden auch immer wieder diätetische Maßnahmen für MC-Patienten empfohlen, ergänzte Vermeire. «Es gibt eine Vielzahl unterschiedlicher Diätpläne, aber bislang besteht noch kein Konsens, welche Nahrungsmittel(bestandteile) bei MC gemieden und welche bevorzugt werden sollten.»
Patientenkasuistik – Therapiesequenzierung mit Vedolizumab als Firstline-Biologikum
ie von Ben-Horin und Vermeire vorgestellte Patientin, Raucherin, litt 3 Monate lang unter Durchfällen, Bauchschmerzen, Gewichtsverlust und Erschöpfung. C-reaktives Protein (CRP) und fäkales Calprotectin (FCP) waren erhöht, Eisen erniedrigt. Koloskopie und Magnetresonanzenterographie ergaben einen nicht-stenosierenden, nicht-penetrierenden MC mit mukosalen Ulzera und einem 15 cm langen Befall des terminalen Ileums und des Zökums. Nach systemischer und lokaler Kortikosteroidtherapie kam es zunächst zur deutlichen Symptombesserung, jedoch 15 Wochen nach Ausschleichen der Steroide kam es erneut zu starken Durchfällen und Bauchschmerzen. Die Sonographie ergab eine Wandverdickung des terminalen Ileums, verstärke Vaskularisation und eine proximale Dilatation. Daraufhin wurde eine Ileozökalresektion durchgeführt. Es wurde keine postoperative Prophylaxe begonnen, da die Patientin keine Symptome bei insgesamt verbesserter Lebensqualität aufwies. Nach 6 Monaten zeigten sich jedoch in der Koloskopie eine verengte ulzerierte Anastomose sowie wieder vereinzelt kleine Ulzera im Dünndarm. Jetzt wurde eine Therapie mit Vedolizumab 300 mg i.v. als Firstline-Biologikum begonnen. Es kam rasch zu klinischer Remission, Normalisierung der Biomarker (CRP und FCP) sowie zur Abheilung aller Ulzera bei
regelrechter Anastomose. Die Patientin berichtete zudem von einer wieder guten Lebensqualität. Die Behandlung wurde in Abstimmung mit der Patientin nach 6 Monaten auf die subkutane (s.c.) Formulierung von Vedolizumab8 umgestellt. Wirksamkeit und Sicherheit von Vedolizumab s.c. als Erhaltungstherapie bei mittelschwerem bis schwerem aktiven MC wurden in der VISIBLE-2-Studie nachgewiesen, berichtete Vermeire (20). «Damit hat die Patientin jetzt mehr Handlungsspielraum bei ihrer Behandlung.»
«Bei der Wahl des Firstline-Biologikums muss eine Nutzen-Risiko-Abwägung zwischen Effektivität und Verträglichkeit erfolgen. Wichtig ist auch, den Patienten über die Therapieziele und die therapeutischen Optionen so zu informieren, dass mit ihm gemeinsam eine Entscheidung gefällt werden kann. Nur so können die Therapieziele auch erreicht werden», betonten Vermeire und Ben-Horin abschließend (21,22).
Quellen
1 Solitano V et al. J Clin Med 2020; 9: 2646
2 Turner D et al. Gastroenterology 2021; 160: 1570-1583
3 Magro F et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2021; 19: 2567-2576
4 D’Amico F et al. United European Gastroenterol J 2022; 10: 777-784
5 Bohm M et al. Aliment Pharmacol Ther 2020; 52: 669-681
6 Le Berre C et al. Gastroenterology 2022; 162: 1424-1438
7 Fachinformation Entyvio® 300 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, Stand: Januar 2022
8 Fachinformation Entyvio® 108 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze/Entyvio® 108 mg Injektionslösung in einem Fertigpen, Stand: Oktober 2021
9 Le Berre C et al. Gastroenterology 2021; 160: 1452-1460
10 Magro F et al. J Crohns Colitis 2021; 15: 551-566
11 Gupta A et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2021; 19: 1800-1813.e4
12 Yoon H et al. Gastroenterology 2020; 159: 1262-1275.e7
13 Magro F et al. Gut 2019; 68: 594-603
14 Thia KT et al. Gastroenterology 2010; 139: 1147-1155
15 Siegel CA et al. Aliment Pharmacol Ther 2016; 43: 262-271
16 Allez M et al. Am J Gastroenterol 2002; 97: 947-953
17 Ben-Horin S et al. Gastroenterology 2022; 162: 482-494
18 Ungaro RC et al. Aliment Pharmacol Ther 2020; 51: 831-842
19 Faleck DM et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2019; 17: 2497-2505.e1
20 Vermeire S et al. J Crohns Colitis 2022; 16: 27-38
21 Romano C et al. Expert Opin Biol Ther 2020; 20: 49-62
22 Norton BA et al. Patient Prefer Adherence2012; 6: 509-520
23 Center for Drug Evaluation and Research (CDER) & the FDA. The Voice of the Patient/Functional Gastrointestinal Disorder; 2016. https://www.fda.gov/media/95140/download
24 Jones R et al. Br J Gen Pract. 2009; 59(563):e199-208