Histologie könnte zukünftiger Bestandteil der Therapieziele bei Colitis ulcerosa werden

13.11.2023 18:05

Durch die stetige Verbesserung der Behandlungsstrategien sowie der diagnostischen Methoden haben sich die therapeutischen Ziele bei Colitis ulcerosa (CU) im Lauf der Jahre immer weiterentwickelt. Wie sich das Langzeit-Outcome von CU-Patient:innen noch verbessern lässt und welchen Stellenwert dabei der Histologie zukünftig zukommen könnte, diskutierten Experten im Rahmen eines von Takeda unterstützten Symposiums anlässlich der United European Gastroenterology (UEG) Week 2023 in Kopenhagen.

Therapieziele bei CU entwickeln sich weiter und gehen „immer tiefer“

«Colitis ulcerosa ist eine progressive Erkrankung mit sehr unterschiedlichem, aber oft ungünstigem Verlauf», erklärte Prof. Fernando Magro, Porto/Portugal. [1,4] Es habe sich gezeigt, dass die klinischen Symptome den Krankheitszustand möglicherweise nicht richtig widerspiegeln, denn auch bei endoskopisch „stiller“ CU könne mikroskopisch noch eine Krankheitsaktivität bestehen. [5] Ein Indiz dafür seien die weiterhin hohen Hospitalisierungs- und  Operationsraten bei CU-Patient:innen, trotz der zunehmend häufig erreichten klinischen Remission, betonte Magro. [6] Nicht zuletzt aus diesem Grund hätten sich die therapeutischen Ziele weiterentwickelt und gingen „immer tiefer“: angefangen von der klinischen Remission über die endoskopische bis hin zur histologischen Remission als ergänzende Maßnahme zur Messung der Remissionstiefe. [9] Laut der STRIDE-II-Empfehlungen (Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease) aus 2021 müssten zuerst ein rasches Ansprechen (Symptomkontrolle) und mittelfristig eine klinische Remission mit Normalisierung des C-reaktiven Proteins (CRP) und des fäkalen Calprotectins (FCP) sowie langfristig eine endoskopische Heilung erzielt werden. Daneben würden eine normalisierte Lebensqualität und die Abwesenheit von Behinderungen als Langzeit-Therapieziele gefordert. [10] Die SPIRIT-Initiative (Selecting End PoInts foR Disease-ModIfication Trials) empfehle darüber hinaus noch mehr Gewicht auf Patient-Reported Outcomes (PRO), darunter gesundheitsbezogene Lebensqualität, eventuell Stuhlinkontinenz oder Behinderung, zu legen. Zudem müssten mittel- und langfristige Komplikationen – von CED-bezogenen Operationen bis hin zu Krebserkrankungen – vermieden werden. [9]

Frühe Disease Clearance als zukünftiges Therapieziel

«Um für die Patient:innen mit Colitis ulcerosa das bestmögliche Langzeit-Outcome – einschließlich Erhaltung der Lebensqualität und Prävention von Behinderungen und langfristigen Komplikationen – zu erreichen, sollte überlegt werden, ob zukünftig eine Disease Clearance aus symptomatischer (basierend auf PROs), endoskopischer und histologischer Remission angestrebt werden sollte», erklärte Prof. Bruce Sands, New York/USA. [1] «Die frühe Disease Clearance könnte einen neuen validen kombinierten Endpunkt im CU-Management darstellen», so Sands weiter. [11] Besonderes Augenmerk müsse auf die histologische Krankheitsaktivität gelegt werden, pflichtete er Magro bei. «Die Histologie kann ein starker Prädiktor für eine Krankheitsprogression bei CU sein.» [2]

Risikofaktor histologische Krankheitsaktivität

Prof. Alessandro Armuzzi, New York/USA, unterstrich dies mit den Ergebnissen einer prospektiven multizentrischen Studie: Die histologische Krankheitsaktivität wurde als einziger Risikofaktor identifiziert, der ein klinisches Rezidiv vorhersagte (Odds Ratio 4,29; 95 %-Konfidenzintervall 1,55 – 11,87; p = 0,005). [12] Zudem habe eine Meta-Analyse von 17 Studien mit 2.608 CU-Patient:innen gezeigt, dass bei Erreichen einer endoskopischen und einer histologischen Remission das Rezidivrisiko deutlich niedriger lag als bei alleiniger klinischer Remission, betonte Armuzzi. [13]  Für die Einschätzung der histologischen Krankheitsaktivität sind laut Armuzzi FCP und Neutrophile wegweisend: «Die FCP-Werte sind erhöht, wenn Neutrophile im Epithel vorhanden sind und die Darmschleimhaut Erosionen oder Ulzera aufweist – unabhängig davon, welches Scoring-System verwendet wird. Das Vorhandensein von Neutrophilen im Epithel ist daher der Hauptmarker für eine histologische Krankheitsaktivität.» [14] Sands ergänzte:  «Die FCP-Konzentration scheint auch ein Prädiktor für das Langzeit-Outcome der Patient:innen zu sein: FCP-Werte ≤ 250 μg/g nach der Induktionsphase waren im Vergleich zu Werten > 250 μg/g mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für eine dauerhafte klinische, endoskopische und histologische Remission in Woche 52 assoziiert. Dies ergab eine Post-hoc-Analyse mehrerer Studien zu Vedolizumab bei Patient:innen mit mittelschwerer bis schwerer aktiver CU.» [15]

VARSITY – Vorteile für Vedolizumab vs. Adalimumab bei CU

Die histologische Remission wurde u. a. auch in VARSITY16, der ersten Head-to-Head-Studie zweier Biologika zur CU-Behandlung, untersucht, erklärte Sands. VARSITY ergab zunächst eine Überlegenheit des α4β7-Integrin-Antagonisten Vedolizumab gegenüber dem TNFα-Antagonisten Adalimumab in Woche 52 im Hinblick auf klinische Remission und Mukosaheilung bei erwachsenen Patient:innen mit mittelschwerer bis schwerer aktiver CU. [16] Unter Vedolizumab wurde in Woche 52 zudem häufiger eine minimale histologische Krankheitsaktivität (RHI ≤ 4 oder Geboes-Score ≤ 3,1)3 sowie eine vollständige histologische Remission (Geboes-Score < 2, RHI < 3)16 nachgewiesen als unter Adalimumab. Darüber hinaus erreichten in einer Post-hoc-Analyse mehr Patient:innen unter Vedolizumab eine histologische Remission (Geboes-Score < 2 oder RHI ≤ 2) plus endoskopische Verbesserung (endoskopischer Mayo-Subscore ≤ 1) in Woche 52 als Patient:innen der Adalimumab-Gruppe (RHI: Vedolizumab 30,5 % vs. Adalimumab 14,5 % bzw. bzw. Geboes: 25,6 % vs. 6,7 %). [3]

Mit den heute zur Verfügung stehenden modernen Therapien kann bei CU-Patient:innen eine histologische Remission und bei einem Teil der Patient:innen auch eine Kombination aus histologischer Remission und endoskopischer Verbesserung erreicht werden.3,16 Es werden jedoch noch prospektive Studien benötigt, um die Histologie als weiteren Bestandteil der Therapieziele bei CU zu validieren, so die abschließende Einschätzung der Referenten.

Literatur

1 Solitano V et al. J Clin Med 2020; 9: 2646
2 Magro F et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2021; 19: 2567-2576
3 Peyrin-Biroulet L et al. Gastroenterology 2021; 161: 1156-1167.e3
4 Solberg IC et al. Scand J Gastroenterol 2009; 44: 431-440
5 Magro F et al. J Crohns Colitis 2020; 14: 1503-1511
6 Burisch J et al. J Crohns Colitis 2018; 13: 198-208
7 Fachinformation Entyvio® 300 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, aktueller Stand
8 Fachinformation Entyvio® 108 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze/Entyvio® 108 mg Injektionslösung in einem Fertigpen, aktueller Stand
9 Le Berre C et al. Gastroenterology 2022; 162: 1424-1438
10 Turner D et al. Gastroenterology 2021; 160: 1570-1583
11 D’Amico F et al. United European Gastroenterol J 2022; 10: 777-784
12 Lobatón T et al. United European Gastroenterol J 2018; 6: 765-772
13 Yoon H et al. Gastroenterology 2020; 159: 1262-1275.e7
14 Magro F et al. Gut 2019; 68: 594-603
15 Dulai PS et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2023; 21: 456-466.e7
16 Sands BE et al. N Engl J Med 2019; 381: 1215-1226
17 Center for Drug Evaluation and Research (CDER) & the FDA. The Voice of the Patient/Functional Gastrointestinal Disorder; 2016. https://www.fda.gov/media/95140/download
18 Jones R et al. Br J Gen Pract 2009; 59(563): e199-208