Individualisierte Startdosierung von Niraparib verbessert Sicherheit bei vergleichbarer Wirksamkeit

24.05.2023 17:25

Individualisierte Startdosierung in Abhängigkeit von Körpergewicht und Thrombozytenzahl zeigt weniger hämatologische unerwünschte Ereignisse im Vergleich zur fixen Startdosierung bei vergleichbarer Wirksamkeit von Niraparib in der 1L-Erhaltungstherapie des Ovarialkarzinoms. [1] Bestätigung der Ergebnisse der Phase-III-Studie PRIMA durch chinesische PRIME-Studie. [2]

Der PARP-Inhibitor (PARP: Poly-[ADP-Ribose-] Polymerase) Niraparib (Zejula) zeigte in der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie PRIMA einen dauerhaften und klinisch relevanten Vorteil in Bezug auf das progressionsfreie Überleben (PFS) als Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, das auf eine Platin-basierte Erstlinien-Chemotherapie angesprochen hatte. [1] Die nachträgliche Einführung einer individualisierten Startdosierung (ISD) in Abhängigkeit von Körpergewicht und/oder Thrombozytenzahl zu Beginn der Behandlung vor Therapiebeginn verbesserte gegenüber der fixen Startdosierung (FSD) von 300 mg die Verträglichkeit bei vergleichbarer Wirksamkeit. [1] Dies zeigt eine prospektive Analyse der PRIMA-Daten, die vor Kurzem in der Fachzeitschrift Cancer veröffentlicht wurde. [1] Diese Ergebnisse werden durch Daten der chinesischen Phase-III-Studie PRIME bestätigt, die auf der Jahrestagung der Society of Gynecologic Oncology (SGO) Ende März 2023 vorgestellt wurden. [2]

Nachträgliche Einführung der individualisierten Startdosierung in der PRIMA-Studie

In der PRIMA-Studie wurden 733 Patientinnen mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem Ovarialkarzinom mit vollständigem/partiellen Ansprechen auf eine Platin-basierte Erstlinien-Chemotherapie zunächst mit einer festen Startdosierung (FSD) von 300 mg einmal täglich (Niraparib oder Placebo) behandelt. [1]

Im Verlauf der Rekrutierungsphase wurde das Studienprotokoll aufgrund von Erkenntnissen einer Post-hocAnalyse der NOVA-Studie, in der Niraparib bei rezidiviertem Ovarialkarzinom untersucht worden war, angepasst. Danach erhielten neu in die PRIMA-Studie aufgenommene Patientinnen eine individualisierte Startdosierung (ISD): [1]
– Patientinnen mit einem Körpergewicht < 77 kg und/oder einer Thrombozytenzahl < 150.000/μl starteten mit Niraparib 200 mg einmal täglich. [1]
– Patientinnen mit einem Körpergewicht ≥ 77 kg und einer Thrombozytenzahl ≥ 150.000/μl erhielten 300 mg Niraparib einmal täglich. [1]
35,2 % der Patientinnen erhielten eine ISD, 64,8 % eine FSD. [1] Dies erlaubte einen prospektiven Vergleich von Wirksamkeit und Sicherheit in Abhängigkeit von der Startdosierung. [1] Die Wirksamkeit von Niraparib, festgestellt anhand des primären Endpunkts progressionsfreies Überleben (PFS), in der individuellen und der fixen Startdosierung war in der Gesamtpopulation und in der Population mit homologer Rekombinationsdefizienz (HRd) vergleichbar: [1]
– Hazard-Ratio (HR) des PFS in der Gesamtpopulation: ISD-HR, 0,69 [95%- Konfidenzintervall (KI), 0,48-0,98)] vs. FSD-HR, 0,59 (95%-KI, 0,46-0,76) [1]
– HR des PFS in der HRd-Population: ISD-HR, 0,39 (95%-KI, 0,22-0,72) vs. FSD-HR, 0,44 (95%-KI, 0,30-0,64) [1]

Weniger hämatologische UEs durch individualisierte Startdosierung

Bei Patientinnen mit niedrigem Körpergewicht (< 77 kg) und/oder geringen Thrombozytenzahlen (< 150.000/μl) zu Therapiebeginn, die eine individualisierte Startdosierung erhielten, waren die Raten von hämatologischen unerwünschten Ereignissen (UEs) ≥ Grad 3, Dosisunterbrechungen und -reduzierungen niedriger als bei Patientinnen, die eine FSD erhielten. [1] So lagen die Inzidenzen für Thrombozytopenie bei 17,2 % vs. 51,9 %, für Anämie bei 20,5 % vs. 35,0 % und für Neutropenie bei 14,8 % vs. 27,2 % (jeweils ISD vs. FSD). [1] Die Rate von Dosisunterbrechungen aufgrund von UEs lag bei 64,8 % (ISD) vs. 85,2 % (FSD) und die Rate von Dosisreduzierungen bei 56,6 % (ISD) vs. 79,8 % (FSD). [1]

Chinesische Phase-III-Studie bestätigt Ergebnisse der PRIMA-Studie

Diese Ergebnisse werden bestätigt durch die Ergebnisse der chinesischen PRIME-Studie mit insgesamt 384 Patientinnen mit neu diagnostiziertem Ovarialkarzinom. in der die Patientinnen laut Studienprotokoll die ISD von Anfang an erhielten (n = 255 in der Niraparib-Gruppe). Hier ergaben sich niedrigere Inzidenzen von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (treatment-emergent adverse events, TEAEs) ≥ Grad 3 sowie Dosisunterbrechungen und -reduzierungen aufgrund von TEAEs als in früheren Niraparib-Studien, auch wenn die Studien aufgrund unterschiedlicher Studienpopulation nicht direkt vergleichbar sind. [3] Laut einer explorativen Analyse, die im März auf der SGO-Jahrestagung vorgestellt wurde, gibt es keine Hinweise auf eine Einschränkung der Wirksamkeit der Erhaltungstherapie mit Niraparib durch Dosismodifikationen aufgrund von TEAEs. [2] So lag das mediane PFS in der Gesamtpopulation bei Patientinnen, bei denen die Dosis aufgrund von TEAEs reduziert worden war, bei 27,6 Monaten gegenüber 24,8 Monaten bei Patientinnen, die die ursprüngliche Dosis beibehielten(HR 0,89; 95%-KI 0,61-1,30).[2]

Referenzen
[1] Mirza MR et al. Cancer 2023; 1-10. doi: 10.1002/cncr.34706
[2] Zhu J et al. Posterpräsentation auf dem Society of Gynecologic Oncology (SGO) Annual Meeting on Women’s Cancer 2023, 25.–28. März 2023, Tampa, Florida, USA. Poster #198
[3] Li N et al. Präsentation auf dem Society of Gynecologic Oncology (SGO) Annual Meeting on Women’s Cancer; 18.–21. März 2022; Phoenix. Arizona, USA.