top

Mantelzell-Lymphom: Temsirolimus (Torisel®) verlängert progressionsfreies Überleben

Intravenöse mTOR-Inhibition auch beim Mantelzell-Lymphom wirksam

 

Das progressionsfreieÜberleben von Patienten mit Mantelzell-Lymphom konnte in der Zulassungsstudie durch Temsirolimus (Torisel®)mehr als verdoppelt werden – so lautet das Ergebnis der bisher größten randomisierten Phase-III-Studie zumMantelzell-Lymphom unter der Leitung von PD Dr. Georg Hess, Universitätsklinikum Mainz.

Als erster Wirkstoff hatTemsirolimus am 21. August 2009 die Zulassung speziell für dieBehandlung des rezidivierten und/oder refraktärenMantelzell-Lymphoms (MCL) durch die europäische Kommission erhalten.

In der Zulassungsstudie konnteunter der Therapie mit Temsirolimus das mediane progressionsfreieÜberleben der MCL-Patienten mit 4,8 Monaten in Arm 1 gegenüber 1,9Monaten in Arm 3 statistisch und klinisch signifikant verlängertwerden (primärer Endpunkt, p=0,0009). DieserVorteil zeigte sich unabhängig von Alter, Karnofsky-Status, Anzahlder Vortherapien und MCL-Variante.

Der Unterschied zum Kontrollarmwar jedoch am deutlichsten bei den zuvor weniger vorbehandeltenPatienten. Auch dieobjektive Ansprechrate wurde von median zwei Prozent auf 22 Prozenthochsignifikant erhöht (p=0.0019). Ein längeres medianesGesamtüberleben war in der Temsirolimus-Gruppe (175/75 mg) gegenüberdem Kontrollarm mit 12,8 vs. 9,7 Monaten im Trend ebenfalls deutlicherkennbar.

„Bisherige Therapieoptionen haben häufig nurkurzfristige Erfolge erzielt. Mit Temsirolimus steht ab sofort eineneue wirkungsvolle Therapieoption für Patienten mitMantelzell-Lymphom zur Verfügung“, sagte Professor Martin Dreylingvom Universitätsklinikum München, Leiter der „German Low GradeLymphoma Study Group“ (GLSG).

Unter der Therapie waren dieunerwünschten Ereignisse klinisch gut beherrschbar. DieNebenwirkungen der Schweregrade 3 und 4, die sehr häufig (weniger ale10 Prozent) vorkamen, waren:Thrombozytopenie (59 Prozent), Anämie (20 Prozent), Neutropenie (15Prozent) und Asthenie (13 Prozent).

Die Rationale für dieWirksamkeit von Temsirolimus beim fortgeschrittenenMantelzell-Lymphom ergibt sich durch die Pathophysiologie desseltenen Lymphoms: Das MCL ist durch die Chromosomentranslokationt(11;14) q(13;32) gekennzeichnet, die zu einer Überexpression vonCyclin D1 führt, einem zentralen Protein der Zellzyklusprogression.Dieses ist von mTOR abhängig. Durch den Einsatz von Temsirolimuswird mTOR inhibiert und dadurch weniger Cyclin D1 produziert.

Intravenöse Therapie alsGrundlage für Wirksamkeit und Sicherheit

Als Grundlage für die guteWirksamkeit und Sicherheit von Temsirolimus beim MCL sowie demfortgeschrittenen Nierenzellkarzinom gilt die intravenöseVerabreichung des Wirkstoffs: Es wird dadurch eine hohe initialeKonzentration (Cmax)im Blutplasma erzielt, so dass der Wirkstoff schnell ins Gewebegelangen und dort eine starke antitumorale Wirkung entfalten kann.Das heißt, das mTOR und die nachgelagerten Signalwege langfristiggehemmt werden, was über die Reduzierung der S6-Kinase-Aktivitätmessbar ist. Die intravenöse Gabe hat jedoch gleichzeitig denVorteil, dass die Konzentration von Temsirolimus im Blutplasma nachder Applikation schnell wieder abfällt, wodurch sich dieT-Lymphozyten-Funktion innerhalb von 24 Stunden wieder normalisiert.Eine langfristige Hemmung dieserzentralen Immunzellen, wie sie eine tägliche orale Gabe zur Folgehätte, kann dadurch vermieden werden.

Potenzial der mTOR-Inhibitionin der Onkologie und Hämatologie

Die Zulassungserweiterung hatden Stellenwert von Temsirolimus erneut bestätigt und gezeigt, dassdas Wirkprinzip der intravenösen mTOR-Inhibition nicht nur beisoliden, sondern auch bei hämatologischen Tumorentitäten vonBedeutung ist. Bereits seit dem 19. November 2007 ist der Wirkstoffzur Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei Patienten,die mindestens drei von sechs prognostischen Risikofaktorenaufweisen, zugelassen und besitzt seit März 2006 den Status als„Orphan Drug“ für diese Indikation, für das MCL seit November2006.