Datenbankbasierte Untersuchung zur Inzidenz der koronaren Herzkrankheit (KHK) bei Typ-2-Diabetes-Patienten

Die Stoffwechselerkrankung Diabetes mellitus Typ 2 wirkt sich in ihrer Komplexität auf viele Organe im Körper aus. Entsprechend häufig findet man eine positive Korrelation zwischen der Schwere des Diabetes und dem Auftreten anderer Erkrankungen wie Neuropathie, periphere arterielle Verschlusskrankheit (PaVK) und koronare Herzkrankheit (KHK) (Bauer T, 2011). Die KHK bedeutet, dass die Herzkranzgefäße, die den Herzmuskel mit Sauerstoff versorgen, eng gestellt sind. Diese Engstellung ist bedingt durch eine Arteriosklerose, die wiederum durch Hypertonie, Hyperlipidämie und erhöhte Blutzuckerwerte beim Diabetes mellitus entstehen kann. Insbesondere der erhöhte Blutzucker schädigt die Gefäße und es kommt zu Mikro- und Makroangiopathien. Folglich erkranken Diabetiker wesentlich häufiger als Nicht-Diabetiker an KHK (Kannel W, 1979). Das Risiko für koronare Herzerkrankungen ist bereits vor der Diabetes-Diagnose erhöht, da längere Zeit vor der gesicherten Diabetes-Diagnose die Prä-Diabetes-Phase mit erhöhten Blutzuckerwerten besteht (Hu FB, 2002).

>> Die KHK wiederum stellt oft den Anfang von weiteren, sehr schweren kardiovaskulären Erkrankungen dar. Zunächst äußert sich die KHK lediglich in Form einer Angina pectoris, d.h. einer anfallartig auftretenden Gefäßengstellung, die aufgrund eines Sauerstoffmangels des hinter dem Gefäß liegenden Herzmuskelgewebes sehr schmerzhaft ist. Die schnell wirkenden Nitrate schaffen hier akut Abhilfe. Wenn ein Gefäß aber komplett blockiert, tritt ein Myokardinfarkt ein, wobei als Folge kontraktiles Gewebe zugrunde geht. Das restliche Herzmuskelgewebe muss diesen Ausfall kompensieren, wobei es oft zu Hypertrophien und dadurch auch zur Herzinsuffizienz kommt. Weitere Herzinfarkte, Herzrhythmusstörungen sowie ein plötzlicher Herztod werden immer wahrscheinlicher. Um diesen Prozess erst gar nicht anzustoßen, ist es von besonderer Bedeutung, das Auftreten einer KHK möglichst zu verhindern oder zumindest hinauszuzögern. Die vorliegende Studie untersucht, welche Faktoren im Versorgungsalltag Einfluss auf das Auftreten einer KHK bei Typ-2-Diabetes-Patienten ausüben.
Methoden
Als Datenquelle dieser historischen Kohortenstudie wurde die IMS Disease Analyzer-Datenbank verwendet, die patientenbezogene Diagnose- und Therapieinformationen von ca. 3.000 niedergelassenen Ärzten verschiedener Fachrichtungen enthält. Die Daten werden über eine standardisierte Schnittstelle aus dem Praxiscomputer abgezogen und auf Plausibilität geprüft. Anschließend werden die vorliegenden Informationen mit relevanten Zusatzinformationen wie Preis eines Medikamentes, Codierung nach ATC (Anatomisch-Therapeutisch-Chemische Klassifikation) und ICD (Internationale Klassifikation der Krankheiten) verknüpft und monatlich aktualisiert. Die Datenbank enthält nur anonymisierte Daten entsprechend der Datenschutzrichtlinien (Ogdie A, 2011).
Die im Vergleich zu anerkannten Referenzstatistiken durchgeführten Analysen gewährleisteten eine ausreichende Repräsentativität und Validität der Patientendatenbank Disease Analyzer (Becher H, 2009).
Aus der Datenbank wurden die Praxen ausgewählt, in denen Diabetes-Patienten behandelt werden. Die Auswahl umfasste 1.100 Allgemeinärzte, Praktiker und Internisten einschließlich diabetologische Schwerpunktpraxen. Eingeschlossen wurden Patienten mit der ersten Dia-
gnosestellung Diabetes mellitus Typ 2 im Zeitraum 01/2000-12/2005 im Alter über 40 Jahre zum Zeitpunkt der Diagnosestellung. Darüber hinaus wurde sichergestellt, dass diese Patienten mindestens 1 Jahr vor dieser Diagnosestellung sowie 5 Jahre nach der Diagnosestellung kontinuierlich beobachtet werden können. Ausgeschlossen wurden die Patienten, die bevor und zum Zeitpunkt der ersten Diabetes-Diagnose bereits eine KHK-Diagnose hatten.
Alle untersuchten Diagnosen wurden mittels der ICD 10-Codes ermittelt. Die in dieser Analyse beobachteten Diagnosen sind in Tabelle 1 gelistet.
Statistik
Daten wurden mit Hilfe der Statistiksoftware SAS Version 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) analysiert. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer KHK innerhalb von 5 Jahren nach der ersten Diabetes-Diagnose wurde mittels Kaplan-Meier-Kurven dargestellt. Die Kaplan-Meier-Kurven wurden abhängig von den Altersgruppen (<=50, 51-60, 61-70, >70) sowie von der Diabeteseinstellung (gemessen am mittlerer HbA1c-Wert (<=7%, >7-8%, >8%) bezogen auf alle Messungen eines Patienten im Beobachtungszeitraum beginnend mit der ersten Diagnosestellung bis zur KHK-Diagnose bzw. letztem Beobachtungstag gezeigt.
Die multivariate Analyse der Einflussfaktoren wurde in Form einer semiparametrischen Überlebensanalyse (Cox proportional hazards model) durchgeführt. Das Regressionsmodell wurde so gebildet, dass mögliche Wechsel der Patienten innerhalb der Co-Variablenstruktur berücksich-tigt werden konnten. So konnte die Historie eines Patienten in mehrere Segmente aufgeteilt werden, die sowohl links- als auch rechtszensiert sein können. Details zu dieser Methodik sind in Ake & Carpenter (2003) zu finden (Ake CF).
Folgende Variablen wurden in das Model eingeschlossen und in Bezug auf den Einfluss auf die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von KHK untersucht: Altersgruppe (<50, 51-60, 61-70, >70), Geschlecht (männlich vs. weiblich), Region (Westdeutschland vs. Ostdeutschland), Versicherungsstatus (privat vs. gesetzlich), Gemeindegröße (>100.000 vs. <=100.000), mittlerer HbA1c-Wert (<=7%, >7-8%, >8%), Body-Mass-Index (<30, >30-35, >35), Co-Diagnosen (Hypertonie, Fettstoffwechselstörung, Herzrhythmusstörung, Herzinsuffizienz, PaVK), Schlaganfall oder zerebrale transitorische Ischämie, Myokardinfarkt, Niereninsuffizienz, Polyneuropathie, Depression, Schlafapnoe). Der Einfluss jeder Variable wurde für die anderen Variablen im Model adjustiert. Das Signifikanzniveau wurde bei p<0,05 festgesetzt.
Ergebnisse
Die Datenbank enthielt 30.402 Typ-2-Diabetes-Patienten mit der ersten Diagnosestellung im Zeitraum von 2000 bis 2005. 20.218 dieser Patienten konnten kontinuierlich über die nächsten 5 Jahre beobachtete werden. Jedoch hatten nur 15.096 zum Zeitpunkt der Diabetes-Diagnosestellung keine KHK-Diagnose (siehe Abbildung 1). D.h., dass bei 25,3% der Diabetes-Patienten eine KHK bereits vor oder spätestens gleichzeitig mit dem Diabetes diagnostiziert wurde.
Die selektierten Patienten waren im Schnitt 64,5 Jahre alt und zu 46,3% männlich. Es waren 6,2% privat versichert. 24,6% lebten in Ostdeutschland. Der für den gesamten Beobachtungszeitraum berechnete HbA1c-Wert betrug 6,7 und der Body-Mass-Index lag bei 30,2. Die meisten Patienten hatten bereits eine oder mehrere schwere kardiovaskuläre Erkrankungen oder diabetische Komplikationen wie Hypertonie (79,1%), Fettstoffwechselstörung (55,1%), Herzinsuffizienz (18,1%), Herzrhythmusstörungen (22,8%) (siehe Tab. 2). Bezogen auf die Patienten, die zum Zeitpunkt der ersten Diabetes-Diagnose keine KHK hatten, wurde innerhalb der nächsten 5 Jahre bei 3.370 (22,3%) der Patienten KHK diagnostiziert. Der Anteil der Patienten mit der KHK-Diagnose war am höchsten unter den Patienten ab 70 Jahren (27,3%) und am niedrigsten unter den Patienten bis 50 (7,8%) (Abbildung 2). Nach der Adjustierung für die restlichen Variablen zeigt sich das steigende Alter ebenso als signifikanter Einflussfaktor. Je höher das Alter, desto größer der Hazard Ratio. In der Altersgruppe 50-59 war der Wert 1,39, bei 60-69-Jährigen 1,95 und bei über-70-Jährigen 2,96 (Abb. 4)
Männliche Diabetiker waren häufiger von KHK betroffen als Frauen (24,9% vs. 20%) (Abbildung 3). Der Hazard Ratio für das männliche Geschlecht betrug 1,41.
Als ein weiterer einflussreicher Faktor haben sich die HbA1c-Werte gezeigt. Bei Patienten mit dem mittleren HbA1c-Wert über 8 war der Hazard Ratio 1,62. Es wurde ein höherer Anteil der KHK-Patienten unter den Diabetikern in Ostdeutschland gefunden (HR=1,24). Andere Co-Diagnosen haben sich ebenso als wichtige Einflussfaktoren herausgestellt. Ein Myokardinfarkt in der Patientenhistorie erhöhte die KHK-Wahrscheinlichkeit um das fast Fünffache (HR 4,67), gefolgt von der Herzinsuffizienz (HR 1,60), PaVK (HR 1,57), diabetischer Polyneuropathie (HR 1,29), Herzrhythmusstörungen (HR 1,22) und Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacken (TIA) (1,20); eine Fettstoffwechselstörung war ebenso relevant (HR 1,08). Außerdem ist der Einfluss einer Depression nicht zu vernachlässigen (HR 1,10) (Abbildung 5). Wir konnten keine signifikanten Effekte von Schlafapnoe und von Hypertonie feststellen.
Diskussion
Auffällig in der Analyse war, dass 25,3% aller Patienten, bei denen zum ersten Mal Diabetes mellitus Typ 2 diagnostiziert wurde, bereits an einer KHK litten oder diese Diagnose zumindest parallel zum Diabetes gestellt wurde. Dieses Ergebnis unterstreicht das Risiko für das Entstehen einer KHK im Prä-Diabetes-Stadium wie bereits in der Literatur berichtet (Rieder A, 2004).
Für das Auftreten einer KHK, d.h. die Diagnose von KHK, während des Beobachtungszeitraums haben sich Alter und Geschlecht als entscheidende Einflussgrößen gezeigt. Insbesondere ein hohes Alter (>70 Jahre) stellt nicht-adjustiert, aber auch adjustiert ein hohes Risiko dar. Während das Alter als Risikofaktor für diverse Erkrankungen und besonders oft für kardiovaskuläre Erkrankungen untersucht wurde (Jurado J, 2009) (Zellweger MJ, 2009), wurde der Zusammenhang zwischen Diabetes, Alter und Auftreten einer KHK bislang noch nicht so deutlich an einer so großen Kohorte demonstriert. Die Inzidenzrate fällt bei den >70 Jahre alten Patienten am größten aus; Männer sind stärker betroffen. Das Ergebnis, dass Männer häufiger an einer KHK erkranken, wird durch diverse Studien bestätigt, wobei man die unterschiedliche hormonelle Ausstattung als Ursache heranzieht (Khaw KT, 2007) (Yang C, 2010). Auch in Bezug auf die KHK-Prävalenz dominieren die Einflussgrößen Alter und Geschlecht, wie eine Studie aus dem deutschen Versorgungsalltag zeigt (Wittchen HU, 2007).
Dass Co-Morbiditäten wie Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz und TIA oder bereits aufgetretene Ereignisse wie Myokardinfarkt und Schlaganfall Prädiktoren für die Diagnose KHK darstellen, liegt pathophysiologisch auf der Hand; vielleicht lag de facto auch schon eine KHK vor, die nur erst im Beobachtungszeitraum diagnostiziert und damit dokumentiert wurde. Der negative Einfluss von Depression und anderen psychischen Störungen auf kardiovaskuläre Erkrankungen und insbesondere auf KHK ist bekannt (Brown JM, 2011) (Taylor V, 2010) und konnte in dieser Analyse bestätigt werden.
Die Bedeutung und Aussagekraft des Surrogatparameters HbA1c ist umstritten (Richter B, 2007). In der vorliegenden Arbeit konnte jedoch gezeigt werden, dass ein HbA1c-Wert > 8 das Risiko für das Auftreten einer KHK massiv erhöht (HR = 1,62). Dieses Ergebnis lässt sich pathophysiologisch dadurch erklären, dass die erhöhten Blutzuckerwerte Angiopathien fördern. Der Zusammenhang zwischen Diabetes und KHK konnte bereits eindrucksvoll in der Framingham-Studie sowie auch in jüngeren Kohortenstudien gezeigt werden (Kannel W, 1979) (Harris MI, 1998).
Erstaunlich ist, dass selbst nach Adjustierung der restlichen Variablen mehr Patienten in Ost- als in Westdeutschland an einer KHK erkrankten. Zwar stellt sich die Versorgungssituation in Deutschland so dar, dass mehr alte und kranke Menschen im Osten als im Westen leben. Aber diese Tatsache dürfte nach Adjustierung von Alter, Geschlecht, Co-Morbiditäten und dem – wie diese Studie zeigt – zuverlässigen Prädiktor HbA1c-Wert, der ein Maß für die erfolgreiche Einstellung des Diabetes ist, keine Rolle spielen. Offensichtlich müssen noch andere Faktoren, die nicht gemessen wurden und v.a. in Ostdeutschland präsent sind, einen negativen Einfluss auf die Gesundheit haben.
Während man in der Literatur auch einen Zusammenhang zwischen Schlafapnoe (Martinez D, 2011) sowie Hypertonie (Soler EP, 2010) und KHK findet, gab es in dieser retrospektiven Studie mit gut 15.000 Patienten keine Hinweise darauf. <<