Eisenmangel/-Anämie bei Tumorpatienten mit Chemotherapie – Ergebnisse einer Kohortenstudie

Bislang gibt es für Deutschland nur wenige Studien, die die Versorgungsrealität einer Eisenmangel/-anämie-Behandlung von Tumorpatienten untersuchen, die unter Chemotherapie sind. Im Rahmen einer europäischen prospektiven Beobachtungsstudie wurde für die Jahre 2001/02 bei über 15.000 Tumorpatienten eine Prävalenz von Anämie von 40% (zu Studienbeginn) und 67% (im Verlauf der Studie) gemessen. Darüber hinaus wurden der Anteil der Patienten mit Anämie-Therapie und die Verteilung der verschiedenen Therapieoptionen erhoben. Von diesen Patienten wurden knapp 40% mit antianämischen Präparaten behandelt, wobei ESA den höchsten Anteil unter den Behandlungsoptionen aufwies (Ludwig et al. 2004). Darüber hinaus erhoben Steinmetz und Kollegen (2016) Daten von knapp 1.000 Krebspatienten in Deutschland hinsichtlich demographischer und krankheitsspezifischer Charakteristika sowie die Verteilung der antianämischen Behandlungsoptionen. Dabei zeigte sich, dass ein Großteil der Patienten Bluttransfusionen zur Therapie der Anämie erhalten haben und sowohl ESA als auch i.v. Eisen eine eher untergeordnete Rolle bei der Behandlung spielten. Das Ziel dieser Kohortenstudie ist deshalb, die Versorgungssituation von Patienten mit Tumorerkrankung und Eisenmangel/-anämie-Therapie zu untersuchen. Um die Versorgungsrealität in Bayern (1/7 der Versicherten der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) in Deutschland) näher zu ergründen, wurden zu diesem Zweck im Rahmen eines PHARAO-Projekts der Kassenärztlichen Vereinigung Bayerns (KVB) Patientencharakteristika sowie krankheitsspezifische Therapieoptionen mittels Diagnose- und Abrechnungsdaten analysiert.

>> Die Datengrundlage für diese Kohortenstudie waren die Routinedaten der KVB. Diese enthalten kassenübergreifend sowohl die Rezeptdaten, die durch die ambulant tätigen Ärzte in Bayern ausgestellt wurden, als auch die Diagnosedaten aller gesetzlich Krankenversicherten in Bayern (N=10,4 Millionen; entspricht etwa 83% der bayerischen Bevölkerung). Die Rezeptdaten stehen dabei in einer von den anderen Routinedaten physikalisch getrennten Plattform zur Verfügung. Aus datenschutzrechtlichen Gründen wurden alle Stammdaten, wie z. B. die Versichertennummern, anonymisiert. Aufgrund einer identischen Anonymisierung in beiden Datenbanken konnten die Daten dennoch mittels Data-Linkage zusammengeführt werden.
Innerhalb des Studienzeitraums vom 1. Januar 2012 bis 31. Dezember 2013 wurden zunächst alle Patienten identifiziert, die eine Chemotherapie erhielten. Diese wurde anhand der Sonder-Pharmazentralnummer (PZN) 9999092 bzw. der Anatomisch-therapeutisch-chemischen Klassifikationssystem (ATC) Codes V70BA „Zytostatika-Zubereitung“ oder L01* „Antineoplastische Mittel“ definiert.
Anschließend wurde untersucht, ob die identifizierten Patienten eine Eisenmangel/-anämie-Therapie erhalten haben. Dabei wurde zwischen Bluttransfusionen (Einheitlicher Bewertungsmaßstab (EBM) Code 20110/20111), eisenhaltigen Präparaten (ATC Code B03A* „Eisenhaltige Zubereitungen“) und/oder ESA (ATC Code B03XA* „Andere Antianämika“) differenziert. Diese Patienten wurden hinsichtlich ihrer demografischen Charakteristika sowie der Art, Dauer und des Zeitpunktes der Eisenmangel/-anämie-Therapie analysiert. Darüber hinaus wurde eine Subkohorte von Patienten identifiziert, welche in jedem Quartal des Analysezeitraums eine gesicherte Tumordiagnose erhalten hat, mit einer Zytostatikatherapie behandelt und zu einem beliebigen Zeitpunkt im Studienzeitraum mit Eisen therapiert wurde. Für diese Patienten wurden sowohl die Dauer der Eisentherapie sowie die Art der Eisentherapie stratifiziert nach Zytostatika-Wirkstoffgruppen untersucht. Sämtliche Outcomes wurden mittels deskriptiver Statistik analysiert.
Ein detailliertes Studienkonzept mit Beschreibung des Projekts wurde vor Beginn der Studie vom Oberversicherungsamt genehmigt (§287(1) SGB V).
Ergebnisse
Insgesamt wurden N=60.835 Patienten identifiziert, die im Untersuchungszeitraum mindestens eine Verschreibung für eine Zytostatika-Therapie erhalten haben. Das entspricht etwa 0,6% der gesetzlich Krankenversicherten in Bayern.
42,5% aller identifizierten chemotherapierten Patienten waren männlich und 51,6% weiblich (für die übrigen Patienten war aufgrund von fehlenden Angaben keine Zuordnung möglich). Das Durchschnittsalter der Gesamtkohorte lag bei 65 Jahren, war allerdings bei den männlichen Patienten mit 66 Jahren um 2 Jahre höher als bei den weiblichen Patienten.
Insgesamt erhielten 20,3% aller Patienten unter Chemotherapie auch eine Eisenmangel/-anämie-Therapie (n=12.356). Die Patienten der Eisenmangel/-anämie-Therapiekohorte waren im Durchschnitt drei Jahre älter als die Patienten der Grundkohorte ohne Eisenmangel/-anämie-Therapie (67 vs. 64 Jahre).
Von jenen Patienten mit Eisenmangel/-anämie-Therapie erhielten 46,1% ausschließlich Bluttransfusionen, 29,4% eine Eisen- und 6,9% eine ESA-Monotherapie, 17,6% der Patienten wurden mit einer Kombinationstherapie behandelt, darunter 2,7% mit einer Kombination aus ESA und Eisen (siehe Abb. 1).
Demzufolge wurden 40,8% der Patienten, die eine Eisenmangel/-anämie-Therapie erhielten, mit Eisen behandelt; Entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Bluttransfusionen und/oder ESA. Etwa zwei Drittel der Patienten (67,8%) erhielten über den gesamten Studienzeitraum (8 aufeinanderfolgende Quartale) eine Eisenmangel/-anämie-Therapie für die Dauer von 1-2 Quartalen, 23,4% für 3-4 Quartale, 6,6% für 5-6 Quartale und ein Anteil von 2,2% für 7-8 Quartale. Die Eisen- oder ESA-Therapie erfolgte dabei zu 78,9% in demselben Quartal wie die Chemotherapie und zu 21,1% im Anschluss daran. Alle Bluttransfusionen wurden in demselben Quartal bzw. in denselben Quartalen durchgeführt, in dem auch die Chemotherapie erfolgte.
Für die Subkohorte von Patienten mit Chemotherapie, für die quartalsweise eine gesicherte Tumordiagnose vorliegt (n=3.780), wurde die Verwendung von Eisenpräparaten (oral vs. i.v. vs. oral & i.v. Eisen) sowie die Gabe von Eisenpräparaten nach Chemotherapie-Wirkstoffgruppen untersucht. In insgesamt 5.631 Therapiequartalen mit Eisentherapie wurde zu 67,6% orales Eisen, zu 30,2% i.v. Eisen und zu 2,1% eine Kombination aus oralem und i.v. Eisen verschrieben (siehe Abb. 2).
Die Behandlung mit oralen Eisenpräparaten ist über alle Chemotherapie-Wirkstoffgruppen hinweg am stärksten vertreten. So hat in etwa 20% aller Chemotherapie-Quartale eine Behandlung mit oralem Eisen und in ca. 10% eine Behandlung mit i.v. Eisen stattgefunden. Weniger als 1% der Patienten wurden in allen Wirkstoffgruppen mit oralem und i.v. Eisen behandelt (siehe Abb. 3).
Diskussion
In dieser Kohortenstudie wurde die Versorgungsrealität hinsichtlich der Eisenmangel/-anämie-Therapie bei Tumorpatienten unter Chemotherapie im Verlauf von zwei Jahren (Q1/2012 bis Q4/2013) in der bayerischen GKV-Bevölkerung anhand von Routinedaten der KVB und Rezeptdaten ambulant tätiger Ärzte in Bayern untersucht. Dabei zeigte sich, dass etwa jeder fünfte Patient entweder parallel oder im Anschluss an seine Chemotherapie mit einer Eisenmangel/-anämie-Therapie behandelt wurde. Die Dauer der Eisenmangel/-anämie-Therapie lag für einen Großteil der Patienten bei 1-2 Quartalen. Es wurden drei Formen der Therapie der Eisenmangel/-anämie bei Tumorpatienten unter Chemotherapie eingesetzt: Bluttransfusionen, ESA und Eisenpräparate. Auch Kombinationen der verschiedenen Therapien wurden beobachtet. Insgesamt erhielt knapp die Hälfte der Patienten mit Eisenmangel/-anämie-Therapie Bluttransfusionen, etwa 30% eine Eisen- und 6,9% eine ESA-Monotherapie. Lediglich 4,7% aller Patienten mit Eisenmangel/-anämie-Therapie wurden sowohl mit ESA als auch mit Eisen behandelt. Unter den Eisenpräparaten wurden orale insgesamt deutlich häufiger als i.v. Präparate verschrieben. Die Kombination aus oralen und i.v. Präparaten kommt in der Versorgung von Chemotherapie-assoziierter Eisenmangel/-anämie kaum zur Anwendung.
Diese Ergebnisse decken sich stark mit den Ergebnissen der eingangs erwähnten deutschen prospektiven Kohortenstudie von Steinmetz und Kollegen. Von N=962 anämischen Krebspatienten erhielten hier lediglich 6% eine Behandlung mit einer Kombination aus ESA und i.v. Eisen. 15% bzw. 20% der Patienten wurden mit einer i.v. Eisen- bzw. mit einer ESA-Monotherapie behandelt (Steinmetz et al. 2016).
Aus internationalen randomisierten klinischen Studien geht hervor, dass Patienten, die eine ESA-Therapie und zusätzlich i.v. Eisen erhalten, eine signifikante Verbesserung der Hb-Werte im Vergleich zu Patienten mit oralem Eisen oder keiner zusätzlichen Eisentherapie aufweisen (Hedenus et al. 2007; Auerbach et al. 2004). Durch Steinmetz et al. wurde 2013 in einer deutschen nicht-interventionellen Studie gezeigt, dass die Verbesserung des Hämoglobin (Hb)-Wertes von anämischen Krebspatienten zwischen Patienten mit i.v. Eisencarboxymaltose Monotherapie und mit einer Kombinationstherapie mit ESA vergleichbar ausfallen (Steinmetz et al. 2013).
Mit einem erhöhten Hb-Wert geht einer Studie von Kanuri et al. zufolge auch eine Verbesserung der Lebensqualität einher. So nimmt mit jedem Gramm Anstieg im Hb-Wert auch der Lebensqualitätsscore (FACT-An Fragebogen) um 3,1 Punkte zu (Kanuri et al. 2016).
Eine Untersuchung des direkten Zusammenhangs zwischen einer gesteigerten Lebensqualität bei einer Kombinationstherapie mit ESA und i.v. Eisen vs. ESA und oralem Eisen ergaben ambivalente Ergebnisse. Während Studien von Auerbach und Kollegen (Auerbach et al. 2004, 2010) einen solchen signifikanten Effekt zugunsten der Kombinationstherapie aus ESA und i.v. Eisen belegen konnten, zeigte sich in anderen Studien hierfür kein signifikanter Effekt (Bastit et al. 2008; Steensma et al. 2011).
Limitationen
Die Daten der KVB umfassen sämtliche Abrechnungsdaten aus der ambulanten Gesundheitsversorgung in Bayern. Daten aus der stationären Versorgung liegen jedoch nicht vor. Darüber hinaus gibt es keine Informationen hinsichtlich der Laboruntersuchungen (z. B. Hb-Werte oder Eisenstatus), die bei den Patienten durchgeführt wurden. Eine Aussage zu Hb-Werten war demnach im Zuge dieser Kohortenstudie nicht möglich, ebenso wie die Bestimmung des Schweregrades des Eisenmangels. Aufgrund dessen wurde approximiert, dass aufgrund der Verschreibung von Eisenpräparaten und ESA oder der Durchführung von Bluttransfusionen eine entsprechende Indikation bei den Patienten vorlag.
Obwohl sämtliche rezeptierten und eingelösten Arzneimittelverordnungsdaten vollständig vorliegen, kann es bezüglich der Eisenmedikation und -therapie zu einer Unterschätzung kommen, da die Daten keine Informationen zu sogenannten „over the counter“ (OTC) Präparaten enthalten.
Darüber hinaus ist eine Analyse der Diagnosen aus der ambulanten Versorgung lediglich auf Ebene von Quartalen – nicht taggenau – möglich, da diese aus Gründen der Abrechnung nur quartalsbezogen dokumentiert werden.
Fazit
Insgesamt zeigte die Studie einen recht hohen Stellenwert von Eisenpräparaten in der Behandlung von Eisenmangel/-anämie bei chemotherapierten Patienten, wenngleich die Gabe von Bluttransfusionen bei diesen Patienten den höchsten Versorgungsanteil ausmacht. Obwohl verschiedene Studien ein signifikant besseres hämatologisches Ansprechen von Patienten mit Chemotherapie induzierter Anämie bei einer ESA-Therapie mit zusätzlicher Gabe von i.v. Eisen gegenüber einer ESA-Therapie ohne i.v. Eisen belegen (Hedenus et al. 2007; Auerbach et al. 2010; Henry et al. 2007), spielt die Therapie mit einer Kombination aus ESA und i.v. Eisen in der Versorgung eine eher untergeordnete Rolle. Nur wenige Patienten erhalten eine solche Behandlung. Demnach wurden sowohl die Therapieempfehlung aus dem Jahr 2012 der S3-Onkologie Leitlinie als auch der Therapiehinweis des G-BA, dass bei chemotherapierten Patienten mit funktionellem oder Speichereisenmangel parallel zur Gabe von ESA auch i.v. Eisenpräparate verabreicht werden sollten, in der Versorgungsrealität noch nicht vollständig umgesetzt. Jedoch sollte in Hinblick auf die Veröffentlichung von Steinmetz et al. 2013 eine kombinierte Therapie von ESA und i.v. Eisen nur stattfinden, wenn der ESA-Einsatz eine medizinische Notwendigkeit bedingt. Die starke Nutzung oraler Präparate bei der Eisentherapie ist in Verbindung mit den aktuellen Leitlinienempfehlungen kritisch zu sehen (Steinmetz et al. 2013).
Die ESMO Clinical Practice Guideline aus dem Jahr 2018 empfiehlt die Nutzung von oralem Eisen nur bei einem CRP <5 mg/L, da maligne Erkrankungen bzw. die Chemotherapie selbst Entzündungsprozesse hervorrufen, welche die Aufnahmekapazität von oralem Eisen vermindert (Aapro et al. 2018). In Hinblick auf die noch stärkere Begrenzung der Empfehlung von ESA als auch oralem Eisen, sollte die derzeitige Versorgungssituation von Patienten mit malignen Erkrankungen erneut analysiert werden. <<