DDD vs. PDD: Berechnung von Tagestherapiekosten am Beispiel von Liraglutid

Die Defined Daily Dose (DDD) ist eine theoretische Größe, die als internationale Standardvergleichsgröße für die Arzneimittelverbrauchsforschung entwickelt wurde. Sie gibt die angenommene mittlere Erhaltungsdosis pro Tag bei Erwachsenen für einen Wirkstoff in dessen Hauptindikation an. In Deutschland wird die amtliche deutsche Fassung der ATC-Klassifikation (Anatomisch-Therapeutisch-Chemische Klassifikation) inklusive der DDD-Angaben vom DIMDI (Deutsches Institut für Medizinische Dokumentation und Information) herausgegeben (DIMDI 2010). Diese basiert auf der Fassung der WHO, die für die Erstellung des international standardisierten ATC/DDD-Systems verantwortlich ist (Fricke et al. 2011). Sowohl die WHO als auch das Wissenschaftliche Institut der AOK (WIdO), das wiederum die Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung für Deutschland publiziert, weisen darauf hin, dass die DDD eine rechnerische Größe ist, die nicht mit der therapeutischen oder verschriebenen Dosis verwechselt werden darf. Für die longitudinale Arzneimittelverbrauchsforschung sind die DDDs stabil zu halten und sind somit als Entscheidungsgrundlage für Fragen zur Arzneimittelerstattung, Preissetzung und Therapie ungeeignet (Fricke et al. 2011).

>> Die von der WHO veröffentlichten Angaben zur DDD sind nicht identisch mit den definierten Tagesdosen in der amtlichen deutschen Fassung der ATC-Klassifikation. Dies ist unter anderem darauf zurückzuführen, dass Anpassungen im Hinblick auf Besonderheiten der Versorgungssituation in Deutschland erfolgen. Insbesondere werden die DDD-Angaben an die Angaben zur Dosierung in den amtlichen Fachinformationen angepasst (DIMDI 2010). Im Widerspruch zur Erklärung der WHO und des WIdO sollen dennoch die DDD-Angaben des DIMDI gemäß § 73 Abs. 8 SGB V als einheitliche Bezugsgröße für die Berechnung von Tagestherapiekosten herangezogen werden. Der § 84 Abs. 7a SGB V, der im Zuge des Arzneimittelneuordnungsgesetzes (AMNOG) zum 01.01.2011 aufgehoben wurde, sah für Fälle, in denen ein Preisvergleich auf DDD-Basis nicht sinnvoll ist, die Verwendung anderer Bezugsgrößen vor. Dieses Vorgehen wurde in der Vergangenheit aber praktisch nicht genutzt. Trotz der widersprüchlichen Aussagen zur Anwendbarkeit der DDDs im Rahmen von Kostenanalysen ist dies nach wie vor gängige Praxis: So wird die DDD unter anderem auch für Kostenvergleiche im Arzneiverordnungs-Report (AVR) und damit für Aussagen hinsichtlich der Wirtschaftlichkeit eines Arzneimittels genutzt. Dabei wurde erst kürzlich erneut klargestellt, dass eine unkritische Übernahme der ATC-Klassifikation die beabsichtigten Steuerungseffekte hinsichtlich der Kosten gar nicht leisten kann, weil das ATC-Klassifikationssystem damit nicht verbunden ist (Zuck 2010).
Die DDD zeigt als theoretische Rechengröße nicht den tatsächlichen Verbrauch unter realen Versorgungsbedingungen an, die Versorgungsrealität kann jedoch durch die Prescribed Daily Dose (PDD) abgebildet werden. Die IMS® LRx Datenbank enthält bundesweite Verordnungsdaten von gesetzlich krankenversicherten Patienten und kann somit die reale Tagesdosierung auswerten.
Ökonomische Aspekte spielen im Gesundheitswesen eine immer größere Rolle. Insbesondere chronische Erkrankungen, wie zum Beispiel der Diabetes mellitus, verursachen hohe Kosten für das deutsche Gesundheitssystem durch die hohe Prävalenz und Inzidenz der Erkrankung, den chronischen Verlauf und die damit verbundenen schwerwiegenden und kostenintensiven Spätfolgen. Schätzungen zufolge leiden derzeit circa 8 Millionen Menschen in Deutschland unter Diabetes mellitus (DDU 2008). Die diabetesassoziierten direkten Kosten stiegen dabei von 2.400 EUR pro Patient im Jahr 2000 auf 2.605 EUR im Jahr 2007 an (Köster et al. 2011). Bei steigender Inzidenz des Typ-2-Diabetes steht die Wirtschaftlichkeit der verschiedenen Therapieoptionen, oft gemessen an DDD-basierten Kostenvergleichen, immer stärker im Vordergrund. So werden zum Beispiel im AVR die DDD-Kosten der GLP-1-Analoga Liraglutid und Exenatid mit 4,00 EUR und 3,26 EUR DDD-Kosten von Insulin (1,26 EUR) gegenübergestellt (Schwabe/Paffrath 2010). Die DDDs von Liraglutid und Exenatid werden in der amtlichen deutschen Fassung der ATC-Klassifikation mit 1,2 mg und 15 μg angegeben (DIMDI 2010). In den entsprechenden Fachinformationen werden die Erhaltungsdosen von Liraglutid und Exenatid hingegen mit 1,2 mg einmal täglich und 5 μg bzw. 10 μg zweimal täglich angegeben (Fachinformation Byetta 2010; Fachinformation Victoza 2010).
In der vorliegenden Studie soll deshalb am Beispiel des GLP-1-Analogons Liraglutid ermittelt werden, ob die DDD den tatsächlichen Tagesverbrauch – und damit die realen Therapiekosten – von Liraglutid unter alltäglichen Versorgungsbedingungen abbilden kann. Das Ziel dieser Studie war es daher, anhand realer Verordnungsdaten die PDD von Liraglutid und die daraus errechneten Therapiekosten basierend auf dem Apothekenverkaufspreis (AVP) darzustellen.
Methodik
Diese retrolektive Analyse wurde mittels der IMS® LRx Datenbank durchgeführt, die 95 % aller abgerechneten GKV-Rezepte umfasst. Die Datenbank lässt eine Analyse longitudinaler Verschreibungsdaten nach Alter und Geschlecht zu.
Ab dem Datum der Markteinführung von Liraglutid (Juli 2009) bis November 2010 (Datenbankschluss) wurden Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 identifiziert, die eine initiale Therapie mit Liraglutid begonnen hatten und die mindestens zwei Verordnungen von Liraglutid aufwiesen. Die reale Tagesdosierung (PDD) von Liraglutid wurde für jede Verordnung ermittelt, indem die verordnete Menge (mg) durch die Zeit in Tagen (d) bis zur nächsten Verordnung dividiert wurde. Die Wirkstoffmenge in mg wurde unter der Berücksichtigung der verschiedenen erhältlichen Packungsgrößen (N1, N2, N3) und der Wirkstoffstärke (6 mg pro ml) ermittelt (Abb.1).
Die PDD der Gesamtpopulation wurde durch Mittelwert, Standardabweichung und Median deskriptiv analysiert. Der Mittelwert wurde mit Hilfe zweier Verfahren berechnet. Zunächst unter Berücksichtigung aller Werte und weiterhin als „trimmed mean“. Bei der Berechnung des „trimmed mean“ wurden die Extremwerte (3 %) der Verordnungen mit besonders kurzen und langen Verordnungsabständen nicht berücksich-tigt. Dieses statistische Verfahren wird angewandt, um eine Verzerrung des Mittelwerts durch Extremwerte zu verhindern (Huber 1981; Hampel et al. 1986). Die Extremwerte der Verordnungsabstände liegen in einem in der Versorgungsrealität kaum möglichen Bereich (z.B. 10 Tage, 190 Tage) und deuten auf den Einfluss äußerer Umstände wie zum Beispiel Urlaub oder Krankenhausaufenthalt hin, was bei der Berechnung der PDD nicht berücksichtigt werden sollte.
Zur Beschreibung der Studienpopulation wurden zusätzlich die Variablen Alter, Geschlecht, Krankenkasse, Region sowie Verordnung weiterer Antidiabetika erfasst.
Ergebnisse
Insgesamt wurden 22.906 Patienten (22.182 Patienten zur Berechnung des „trimmed mean“) mit insgesamt 67.171 (63.140) Liraglutid-Verordnungen eingeschlossen. Das Alter der Studienpopulation betrug im Mittel 56,6 ± 11,6 Jahre; die Geschlechter waren gleich verteilt (Tab. 1). Die meisten Patienten erhielten Liraglutid in Kombination mit Metformin (n=9.352). Darüber hinaus wurde Liraglutid in Kombination mit einem oder mehreren anderen Antidiabetika eingesetzt. Die mittlere Therapiedauer betrug 132 Tage. Die PDD von Liraglutid lag im Median bei 1,20 mg/d (Tab. 2). Die mediane PDD von Liraglutid unterschied sich nicht in den verschiedenen Altersgruppen; bei Frauen war die mediane Tagesdosis etwas höher als bei Männern (Tab. 3).
Um eine PDD von 1,2 mg Liraglutid zu verabreichen, müssen bei einer Wirkstärke von 6 mg/ml pro Tag 0,2 ml der Injektionslösung verab-
reicht werden. Dementsprechend liegen die PDD-Kosten von Liraglutid bei einem AVP in Höhe von 580,15 EUR (N3 Packung) bei 3,87 EUR (Tab. 4).
Diskussion
Im Widerspruch zur Erklärung des WIdO werden die DDD-Angaben des DIMDI als einheitliche Bezugsgröße für die Berechnung von Tagestherapiekosten herangezogen (§ 73 Abs. 8 SGB V). Dieses Vorgehen wird immer wieder kontrovers diskutiert. Es konnte bereits für einige Substanzklassen gezeigt werden, dass die DDD keine geeignete Messgröße ist, um reale Therapiekosten abzubilden (Wasem/Bramlage 2008, 2009). Dies trifft insbesondere bei Therapien mit variabler Therapiedauer zu, wie z.B. bei der Behandlung mit Antibiotika, Koloniestimulierenden Faktoren und Anthelmintika: Hier kann es zu einer Überschätzung der realen Kosten durch die Anwendung der DDD kommen (Wasem/Bramlage 2009).
Auf Basis der vorliegenden Analyse konnte gezeigt werden, dass die DDD mit der PDD identisch ist. Die daraus berechneten PDD/DDD-Kosten von Liraglutid liegen bei 3,87 EUR. Im Falle von Liraglutid wäre also die korrekte Berechnung der Tagestherapiekosten auf Basis der DDD möglich. Daraus lässt sich jedoch nicht ableiten, dass grundsätzlich der Kostenvergleich mit einem anderen GLP-1-Analogon, für das eine solche Untersuchung nicht durchgeführt wurde, auf Basis der DDD zweckmäßig ist.
Grundsätzlich kann der Vergleich von DDD-Kosten nur sinnvoll sein, wenn beide Substanzen gleich effektiv sind, die DDD dem tatsächlichen Verbrauch entspricht und die Behandlungsdauer sowie Nebenwirkungsprofil und eventuelle Begleittherapien identisch sind. Ein weiteres wichtiges Kriterium hinsichtlich der Anwendung der DDD für den Vergleich von realen Therapiekosten ist die Frage, ob die DDD überhaupt appliziert werden könnte. Am Beispiel des GLP-1-Analogon Exenatid kann gezeigt werden, dass auch diese Frage relevant ist und bei Nicht-Berücksichtigung zu einer Unterschätzung von Therapiekosten führen kann.
Die DDD von Exenatid wird mit 15 μg in der amtlichen deutschen Fassung der ATC-Klassifikation angegeben (DIMDI 2010). Gemäß Fachinformation muss Exenatid zweimal täglich appliziert werden; die Tagesdosis wird mit 10 – 20 μg angegeben (Schwabe/Paffrath 2010). Um die DDD von 15 μg applizieren zu können, müssten theoretisch jeweils eine 5-μg- und eine 10-μg-Dosierung erfolgen, also auch eine 5 μg- und eine 10 μg-Packung verordnet werden, da keine 7,5-μg-Packung auf dem Markt erhältlich ist, mit der eine zweimal tägliche Gabe von 7,5 μg möglich wäre. Die 5-μg-Packung ist nur als N1 erhältlich; die Verordnung der DDD von Exenatid kann nur unter zusätzlichen Kosten erfolgen. Die so berechneten DDD-Kosten betragen 4,12 EUR bei einem AVP von 247,40 EUR (Verordnung von jeweils zwei N1 Packungen der beiden verschiedenen Stärken).
Dieses konkrete Beispiel zeigt, dass die Anwendung der DDD für den Kostenvergleich der Substanzklasse GLP-1-Analoga ungeeignet ist. Im Falle von Liraglutid unterscheiden sich die DDD-Kosten nicht von den PDD-Kosten, da DDD und PDD identisch sind. Jedoch zeigt sich bei Exenatid, dass die DDD nicht der PDD entspricht: Sie kann weder die tatsächliche Dosierung noch das Dosierungsintervall abbilden und ist damit nicht geeignet zur Abbildung von realen Kosten. Die Verwendung der DDD führt im Falle von Exenatid zu einer Unterschätzung der Kosten. Die Anwendung der PDD oder der Angaben zur Dosierung in der Fachinformation wären für den Kostenvergleich in diesem Fall das bessere Instrument.
Generell sollten Berechnungen von Therapiekosten auf der Versorgungsrealität basieren. Die PDD wäre dazu ein geeignetes Mittel, auch wenn die Ermittlung der PDD potentielle Limitationen besitzt. Eine Limitation jeder Sekundärdatenanalyse ist die Unmöglichkeit der Randomisierung der Patienten. Es ist also durchaus denkbar und wahrscheinlich, dass sich die Patientengruppen, für die PDDs verschiedener Substanzen berechnet werden, in ihren Basischarakteristika (z.B. Alter und Geschlecht) unterscheiden. Dies ist jedoch nicht als potentielle Verzerrung des Ergebnisses zu bewerten, sondern als Abbild der aktuellen Versorgungsrealität und in diesem Sinne ein gewünschter Effekt. Weiterhin ist die Validierung von Diagnosen und Verschreibungen aus Gründen des Datenschutzes nicht möglich.
Die Darstellung der tatsächlichen Jahrestherapiekosten erhält insbesondere vor dem Hintergrund der frühen Nutzenbewertung, die mit dem Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG) zum 01.01.2011 eingeführt wurde, eine wachsende Bedeutung. Gemäß der Verfahrensordnung zur Bewertung des Nutzens von Arzneimitteln nach § 35a SGB V (Gemeinsamer Bundesausschuss 2011) sind in dem Dossier Angaben zu den Kosten der Therapie bzw. der zweckmäßigen Vergleichstherapie zu machen, die der gesetzlichen Krankenversicherung durch deren Anwendung entstehen. Dabei sind die Kosten auf Basis des Jahresdurchschnittsverbrauchs pro Patient darzustellen, der sich wiederum anhand der verbrauchten DDDs bemisst. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen, dass durch diese Art der Berechnung die Kosten verzerrt dargestellt werden und nicht die Versorgungsrealität wiedergeben. Um dies zu vermeiden, ist eine einheitliche und für alle Substanzen gleichermaßen geeignete Messgröße, die die Kosten in der Versorgungsrealität abbilden kann, als Basis für einen objektiven Kostenvergleich unverzichtbar. Trotz der genannten Limitationen scheint die PDD gegenüber der DDD für Kostenvergleiche das zu bevorzugende Instrument zu sein. <<