Arzneimittelentwicklung in der Onkologie: Status quo und Ausblick unter besonderer Berücksichtigung von Surrogatendpunkten

Im Jahr 2011 wurden in den USA 30 und in Europa 22 neue Wirkstoffe zugelassen, darunter 8 bzw. 7 für die Behandlung onkologischer Indikationen (1). Dieser bereits über mehrere Jahre zu beobachtende Trend hin zu einem steigenden Anteil onkologischer Arzneimittel setzt sich auch im Jahr 2012 fort, wie aktuelle Zahlen der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) belegen: ein Drittel – 13 der insgesamt 39 neu zugelassenen Wirkstoffe – betreffen onkologische Anwendungsgebiete (2). Häufig erfolgt die Zulassung in der Onkologie im Rahmen beschleunigter Zulassungsverfahren („conditional marketing authorisation“ bzw. „accelerated approval“) und/oder als „Orphan Drug“ für seltene Leiden. Als Gründe für die deutliche Zunahme onkologischer Wirkstoffe werden vor allem genannt: Fortschritte in der molekularbiologischen Charakterisierung des Tumorwachstums, Entwicklung einer Vielzahl neuer „zielgerichteter“ Wirkstoffe, großer Bedarf an besser wirksamen medikamentösen Therapieoptionen bei fortgeschrittenen Tumorerkrankungen, demografische Entwicklung, Auslaufen der Patente für Blockbuster zur Behandlung der Volkskrankheiten und ein sehr lukrativer Markt für onkologische Arzneimittel.

>> Die Zulassung bzw. Erweiterung der Indikation(en) für alle onkologischen Arzneimittel erfolgt heute in Europa entsprechend der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 in einem zentralisierten Verfahren der European Medicines Agency (EMA) – basierend auf klinischen Studien der Phase III bzw. II. In einer kürzlich revidierten „Guideline on the evaluation of anticancer medicinal products in man“, deren Inkrafttreten für den 1. Juli 2013 vorgesehen ist, werden von der EMA regulatorische Vorgaben detailliert beschrieben und an aktuelle Entwicklungen bei Arzneimitteln in der Onkologie (z. B. Biomarker, neue Designs klinischer Studien) angepasst (3). Sowohl für explorative Phase-I/II-Studien als auch für konfirmatorische Phase-III-Studien werden Empfehlungen ausgesprochen, unter anderem zur Charakterisierung des Patientenkollektivs und der Tumorerkrankung, zur Art der klinischen Studie und deren Design, zu den Ein- und Ausschlusskriterien und zu den klinisch relevanten Endpunkten der Studie (3). Darüber hinaus werden in Appendizes methodische Betrachtungen angestellt, unter anderem zur Verwendung des progressionsfreien bzw. erkrankungsfreien Überlebens („progression-free survival“ bzw. „disease-free survival“, PFS bzw. DFS) in konfirmatorischen Phase-III-Studien und zu den von Patienten berichteten Symptomen bzw. zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität („patient reported outcome“, PRO, bzw. „health related quality of life“, HRQoL).
Von der FDA wurden zwischen Januar 1990 und November 2002 insgesamt 71 onkologische Wirkstoffe zugelassen bzw. eine Erweiterung der Indikation(en) erteilt. Bei mehr als zwei Drittel dieser Wirkstoffe basierte die reguläre Zulassung nicht auf einer Verlängerung des Gesamtüberlebens („overall survival“, OS), sondern auf Endpunkten wie objektiver Ansprechrate („objective response rate“, ORR), PFS oder Verminderung tumorspezifischer Symptome (4). Auch eine 2005 publizierte Analyse der von der EMA erteilten Zulassungen für 14 onkologische Wirkstoffe und 27 onkologische Anwendungsgebiete ergab, dass nur 7 % dieser Zulassungen auf dem primären Endpunkt basierten und für etwa 90 % der Zulassungen als Nachweis der Wirksamkeit Surrogatendpunkte wie PFS, Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung und (O)RR herangezogen wurden (5).
Tabelle 1 zeigt die von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) kürzlich aktualisierte Auswertung der im Zeitraum zwischen 1. Januar 2009 und 28. Februar 2013 erteilten Zulassungen von Arzneimitteln zur Behandlung hämatologischer Neoplasien bzw. solider Tumore. Die Angaben in Tabelle 1 wurden aus den öffentlich zugänglichen Bewertungsberichten („European Public Assessment Report“, EPAR) der EMA extrahiert. Zur Therapie hämatologischer Neoplasien und solider Tumore erschienen im Auswertungszeitraum EPARs zu 34 Wirkstoffen in 47 Indikationen. Es handelte sich vorwiegend um Erweiterungen der Indikation(en) (57 %). Insgesamt wurden 53 klinische Studien („pivotal trials“) vorgelegt, deren Ergebnisse durch weitere (häufig unkontrollierte) klinische Studien gestützt wurden. Die von der EMA und FDA als Belege für die Wirksamkeit („benefit“) empfohlenen primären Endpunkte – OS bzw. PFS – wurden in insgesamt 38 klinischen Studien untersucht. Weiterhin dominiert als primärer Endpunkt das PFS (25/53 Studien) gegenüber dem OS (10/53 Studien). Der früher häufiger verwendete, als Surrogatendpunkt in randomisierten kontrollierten Studien („randomized controlled trials“, RCT) jedoch ungeeignete Parameter der ORR wurde nur noch in 5/53 Studien als primärer Endpunkt gewählt.
Diese aktuelle Auswertung der AkdÄ verdeutlicht Fortschritte hinsichtlich der Qualität von Zulassungsstudien in der Onkologie – insbesondere bei der Auswahl der Endpunkte. Es fallen allerdings auch weiterhin Mängel in den Zulassungsstudien auf. So basierten beispielweise 89 % der Zulassungen auf den Ergebnissen von nur einer zulassungsrelevanten klinischen Studie, die häufiger zudem als offene und nicht als doppelt verblindete RCT durchgeführt wurde. Trotz eindeutiger Empfehlungen der EMA und FDA wurden Daten zu den für onkologische Patienten sehr relevanten PROs bzw. der HRQoL (6; 7) in weniger als der Hälfte der klinischen Zulassungsstudien erhoben. Mehr als zwei Drittel (70 %) der zulassungsrelevanten Studien rekrutierten weniger als 1.000 Patienten (Tab. 1).
Surrogatendpunkte – Vor- und Nachteile
Gute Evidenz für die Wirksamkeit und Sicherheit neuer onkologischer Wirkstoffe basiert auf RCT und/oder Metaanalysen bzw. systematischen Übersichten klinischer Studien, in denen aussagekräftige und patientenrelevante Endpunkte wie OS, HRQoL - insbesondere PROs - untersucht werden sollten (6). Zahlreiche Untersuchungen der letzten Jahre haben jedoch ergeben, dass infolge des Designs und der Durchführung von RCT in der Onkologie sowie der Interpretation ihrer Ergebnisse häufig positive Effekte wie Wirksamkeit überschätzt und negative Effekte, vor allem Nebenwirkungen, unzureichend erfasst werden (1). In der Onkologie werden Surrogatendpunkte als Ersatz für klinische und patientenrelevante Endpunkte verwendet, da sie rascher eine Aussage zu neuen Wirkstoffen erlauben und mitunter auch leichter zu untersuchen sind. Dies bedeutet für die Sponsoren klinischer Arzneimittelstudien, ganz überwiegend pharmazeutische Unternehmer (pU), eine kürzere Studiendauer, kleinere Patientenzahlen sowie geringere Kosten klinischer Studien und ermöglicht darüber hinaus einen rascheren Marktzugang (8). In einer kürzlich veröffentlichten „metaepidemiologischen“ Untersuchung wurden 84 klinische Studien mit Surrogatendpunkten und 101 klinische Studien mit patientenrelevanten Endpunkten - darunter auch onkologische Studien - analysiert, die in den Jahren 2005 und 2006 in führenden medizinischen Fachzeitschriften publiziert wurden (7). Der Vergleich dieser Studien ergab, dass in klinischen Studien, die als primäre Endpunkte Surrogatparameter heranziehen, über deutlich größere Therapieeffekte berichtet wird als in solchen mit patientenrelevanten Endpunkten (8). Entscheidend bei der Verwendung von Surrogatendpunkten besonders in der Onkologie ist aber, dass sie positive Effekte neuer onkologischer Wirkstoffe korrekt vorhersagen und das ihr prädiktiver Wert hinsichtlich patientenrelevanter Endpunkte - vor allem Überleben und PROs - anhand von Metaanalysen tatsächlich validiert werden konnte (9–12).
Tabelle 2 vergleicht die in der Onkologie im Rahmen von Zulassungsstudien häufig verwendeten Endpunkte hinsichtlich ihrer Aussagekraft für reguläre oder beschleunigte Zulassungen und ihrer Anforderungen an das Studiendesign. Darüber hinaus werden in Tabelle 2 Vor- und Nachteile von Endpunkten stichwortartig dargestellt. Die Tabelle wurde einer Übersichtsarbeit von Wissenschaftlern der FDA entnommen (6). Aufgrund der deutlichen Zunahme von beschleunigten Zulassungsverfahren bzw. Zulassung von „Orphan Drugs“ in der Onkologie - sowohl in Europa als auch in den USA - haben Surrogatendpunkte an Bedeutung gewonnen, werden jedoch auch hinsichtlich ihrer Aussagekraft als patientenrelevante Belege für den Nutzen bzw. Zusatznutzen neu zugelassener Wirkstoffe in Frage gestellt (10-12). Unbestritten ist, dass der primäre Endpunkt OS weiterhin als Goldstandard in der Onkologie gilt (6). Metaanalysen der in onkologischen Studien verwendeten Surrogatendpunkte und Untersuchungen zum Ausmaß der Korrelation zwischen Surrogatendpunkten und dem OS bei unterschiedlichen soliden Tumoren haben ergeben, dass das PFS als der heute am häufigsten verwendete Surrogatendpunkt nur bei wenigen soliden Tumoren wie dem fortgeschrittenen kolorektalen Karzinom oder Ovarialkarzinom eine gute Korrelation zum Gesamtüberleben in RCT zeigt. Das PFS kann somit derzeit nur bei diesen Tumorerkrankungen auch als validierter Surrogatendpunkt gelten (10–12). Demgegenüber fehlt bei anderen häufigen soliden Tumoren, wie beispielsweise Mamma-, nicht-kleinzelligem Bronchial-, Nierenzell- und Prostatakarzinom, weiterhin gute Evidenz dafür, dass als primäre Endpunkte verwendete Surrogatmarker für Patienten relevante, positive Effekte neuer Wirkstoffe in Zulassungsstudien verlässlich voraussagen (10). Gefordert wird deshalb auch in der Onkologie zunehmend die Verwendung zusammengesetzter Endpunkte, wie beispielsweise die Kombination von PFS und PROs, da bei geringen Effektstärken eines neuen Wirkstoffs hinsichtlich der Verlängerung des PFS (z. B. um drei bis sechs Monate) unbedingt eine deutliche Reduktion der für die Lebensqualität des Patienten häufig entscheidenden, tumorbedingten Symptome (PROs) gezeigt werden muss (11).
Statistische Modellierungen zur Beziehung zwischen PFS und OS lassen vermuten, dass eine hoch signifikante Verlängerung des PFS bei einer medianen Verlängerung des Überlebens nach Fortschreiten der Tumorerkrankung („survival post-progression“, SPP) von zwei Monaten mit hoher Wahrscheinlichkeit (90 %) auch mit einer statistisch signifikanten Verlängerung des OS assoziiert ist und somit einen validen Surrogatendpunkt darstellt. Demgegenüber beträgt die Wahrscheinlichkeit nur 20% bei einem SPP von 24 Monaten für eine korrekte Vorhersage einer signifikanten Verlängerung des OS anhand des PFS (9). Diese Aussage konnte kürzlich auch bestätigt werden anhand von Analysen zum Zusammenhang zwischen PFS und OS in Kontroll- bzw. experimentellen Armen von RCT, die in den zurückliegenden zehn Jahren im Rahmen der Zulassung neuer onkologischer Wirkstoffe durch die FDA durchgeführt wurden (11). Sie bestätigen, dass die Verwendung des PFS einen wenig aussagekräftigen Ersatz für den Goldstandard OS darstellt, wenn Patienten nach Progress ihres soliden Tumors lange (> 24 Monate) überleben, jedoch das PFS bei relativ kurzem Überleben nach Progress mit dem OS gut korreliert. Dabei ist unbedingt zu berücksichtigen, dass die Auswahl und Aussagekraft von Surrogatendpunkten beeinflusst wird durch Art und natürlichen Verlauf der Tumorerkrankung, Stärke und Dauer der in klinischen Studien beobachteten Effekte, aber auch durch das Vorhandensein wirksamer medikamentöser Therapieoptionen nach Progress der Erkrankung (10).
Verbesserungsvorschläge: Was sollte sich ändern vor und nach der Zulassung?
Eine Verbesserung der Datenlage zur Bewertung des Nutzens, aber auch der Kosten-Nutzen-Relation neu zugelassener Arzneimittel ist für eine rationale Verordnung kostenintensiver Wirkstoffe in der Onkologie unverzichtbar. Dafür müssen sowohl Standards für die präklinische Krebsforschung erhöht (13), als auch die heute (noch) gültigen Empfehlungen in der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 strenger beachtet (3) und Mängel in den klinischen Studien vor der Zulassung weiter abgebaut werden (14). Bei der Vielzahl der zu prüfenden neuen Arzneimittel und der immer häufiger verwendeten, stratifizierenden Therapiestrategien ist die Entwicklung und Benutzung innovativer Studiendesigns notwendig (15; 16). Gerade für Studien bei seltenen Erkrankungen sind alternative Studiendesigns und validierte Surrogatendpunkte besonders wichtig. Dies bedeutet jedoch, dass nach der Zulassung – in Europa meistens als „conditional marketing authorisation“ – rasch die mit der Zulassung verknüpften Auflagen erfüllt und die für die Versorgung onkologischer Patienten unter Alltagsbedingungen häufig noch fehlenden Erkenntnisse in weiteren Studien erhoben werden.
Für eine weitere Verbesserung der Qualität von RCT in der Onkologie sind zahlreiche Vorschläge entwickelt worden. Wesentliche Punkte sind:
• die Beachtung der CONSORT-Empfehlungen zum Studiendesign und zur Veröffentlichung von Studienergebnissen, einschließlich unerwünschter Ereignisse (17; 18);
• die verstärkte Förderung sowie Durchführung von Phase-IV-Studien bzw. „post-authorisation safety and efficacy studies“ (PASS/PAES) mit dem Potenzial, die ärztliche Versorgungspraxis zu verbessern (19, 20);
• der Nachweis von Unterschieden in den Endpunkten zwischen Kontroll-
arm und experimentellem Arm, die nicht nur statistisch signifikant, sondern vor allem für Patienten relevant sind (21);
• die Standardisierung der optimalen supportiven Therapie („Best Supportive Care“, BSC) (22);
• die detaillierte Beschreibung praktischer Details der Therapie, die für die Umsetzung der Studienergebnisse in die klinische Praxis wesentlich sind: beispielsweise die Prämedikation, der Einsatz von Wachstumsfaktoren oder Anpassungen der Dosis (23).

Eine ausführliche Diskussion der Herausforderungen und Lösungsansätze für die Sicherstellung einer effizienten Arzneimittelversorgung in der Onkologie findet sich unter anderem in einer Publikation der „Lancet Oncology Commission“ (24), in einem Gutachten, das im Rahmen des Nationalen Krebsplans für das Bundesministerium für Gesundheit erstellt wurde (25), und in einem Arbeitspapier eines informellen Gesprächskreises (26). Behandelt werden in diesen Stellungnahmen auch weitere wichtige Aspekte zu Post-Zulassungsstudien, wie die Ausgestaltung bzw. Verbesserung ihrer regulatorischen und finanziellen Rahmenbedingungen sowie die Verminderung ihres administrativen Aufwands (25). <<