Insulin glargin und Exenatide bei Typ-2-Diabetes: Ein Kostenvergleich in Kombination mit oralen Antidiabetika

Typ-2-Diabetes ist eine der häufigsten chronischen Stoffwechselerkrankungen. Derzeit sind etwa 7 Millionen Menschen in Deutschland davon betroffen (DiabetesDE 2009). Prognosen zufolge wird sich die weltweite Diabetesprävalenz bis zum Jahr 2030 verdoppeln (Wild 2004).
Der Leitbefund bei Typ-2-Diabetikern ist eine Hyperglykämie aufgrund einer unzureichenden Insulinsekretion der ß-Zellen verbunden mit einer Insulinresistenz des peripheren Gewebes.
Der Typ-2-Diabetes ist mit typischen mikrovaskulären (z.B. Retinopathie, Nephropathie) und makrovaskulären (z.B. Schlaganfall und Myokardinfarkt) Komplikationen assoziiert. Der positive Effekt einer optimierten antihyperglykämischen Therapie auf die Reduktion von mikro- und makrovaskulären Spätfolgen konnte in Langzeitstudien belegt werden (UKPDS 1998; Holman 2008).

>> Im Allgemeinen wird der Typ-2-Diabetes zunächst mit nichtmedikamentösen Maßnahmen, wie Ernährungsumstellung, Gewichtsreduktion und körperlicher Bewegung, behandelt. Führt dies nicht zu dem gewünschten Erfolg, erhalten die Patienten eine Pharmakotherapie mit oralen Antidiabetika (OAD). Ist die metabolische Kontrolle mittels Diät und OAD unzureichend, kann durch die zusätzliche Gabe von Insulin eine klinische Verbesserung erreicht werden (Holman 2007).
Die deutsche evidenzbasierte Behandlungsleitlinie zur antihyperglykämischen Therapie des Typ-2-Diabetes empfiehlt bereits bei einem Hb1Ac-Wert von 6,5 - 7,5% eine Kombinationstherapie aus Metformin und einem zweiten OAD oder Exenatide. Bei einem Hb1Ac-Wert >7,5% wird eine Kombinationstherapie von OAD mit Insulin empfohlen (Matthaei 2009). Gemäß der internationalen Therapieleitlinie für Typ-2-Diabetiker stellt die basalunterstützte orale Therapie (BOT) die wirksamste Option zum Einstieg in die Insulintherapie dar (Nathan 2006).
In der OAD-Kombinationstherapie kommt zunehmend Exenatide (EXE) aus der Arzneimittel-Gruppe der Inkretin-Mimetika zum Einsatz. Das kürzlich eingeführte injizierbare GLP-1 Analogon EXE hemmt bei der Nahrungsaufnahme die Wirkung von Glukagon und erhöht die Menge des von der Bauchspeicheldrüse an das Blut abgegebenen Insulins. Dabei wird das Insulin in Abhängigkeit von der Höhe des Blutzuckerspiegels aus der Bauchspeicheldrüse ins Blut abgegeben (Lilly 2010). Klinische Studien belegen für die Kombination aus EXE und OAD (EXE/OAD) eine Reduktion des HbA1c-Wertes bei verminderter Hypoglykämierate (De Fronzo 2005; Kendall 2005).
Zur Einleitung der BOT wurde in der Vergangenheit meist NPH-Insulin (humanes Basalinsulin) eingesetzt. Jedoch kommt es bei der BOT mit NPH-Insulin aufgrund der intermediären, dosisabhängigen Wirkdauer (12-18 Std.) und eines ungleichmäßigen Wirkprofils vermehrt zu Hypoglykämien. Um die Limitationen von NPH-Insulin zu beheben wurden die beiden langwirksamen Insulinanaloga Glargin (≥ 24 Std.) und Detemir (16 bis 22 Std.) entwickelt. Randomisierte kontrollierte Studien (RCT) sowie Metaanalysen zeigen eine geringerere Hypoglykämiehäufigkeit unter einer BOT mit GLA gegenüber einer BOT mit NPH-Insulin bei vergleichbarer Stoffwechseleinstellung (Rosenstock 2005; Riddle 2003; Mullins 2007; Home 2010 ). Die Vorteile von GLA gegenüber NPH-Insulin spiegeln sich bereits im deutschen Versorgungsalltag wider. Eine aktuelle Studie zeigt, dass die meisten der Typ-2-Diabetiker in Deutschland mittlerweile eine BOT mit GLA erhalten (Kress 2009).
Hinsichtlich der klinischen Effektivität (RCT) gilt die Behandlung mit EXE/OAD einer Therapie mit GLA/OAD (BOT) als gleichwertig (Heine 2005, Barnett 2007). Der Nachweis einer vergleichbaren Wirksamkeit über einen längeren Zeitraum sowie unter Alltagsbedingungen steht allerdings noch aus.
Für die Therapieentscheidung ist jedoch neben der klinischen Effektivität auch der Wirtschaftlichkeitsaspekt von Bedeutung. Die für das deutsche Gesundheitssystem durch Diabetes entstandenen direkten Kosten wurden für das Jahr 2001 auf 14,6 Milliarden Euro geschätzt (Köster 2006), Tendenz steigend (Weber 2006). Daher werden in dieser Studie die Kosten einer Kombinationstherapie aus EXE/OAD gegen die Kosten einer BOT mit GLA/OAD bei Typ-2-Diabetikern anhand von realen Versorgungsdaten in Deutschland verglichen.
Methoden
Diese historische Kohortenstudie wurde mittels der IMS®-Disease-Analyzer-Datenbank durchgeführt. Diese für Deutschland repräsentative Datenbank schließt Patientendaten aus Praxiscomputersystemen von ca. 3.000 niedergelassenen Ärzten ein (Becher 2009). Die Datenbank bietet pro Praxis eine vollständige Auflistung aller relevanten Patienteninformationen, Verordnungsdaten und Diagnosen (ICD-10-Klassifizierung und klartextliche Angaben) sowie Verbrauchs- und Labordaten. Der Medikamentenverbrauch wurde nach der Anatomisch-Therapeutisch-Chemischen Klassifikation (ATC) der „European Pharmaceutical Market Research Association“ (EphMRA) ermittelt.
Es wurden Typ-2-Diabetiker eingeschlossen, die zwischen 01/2007 und 12/2008 eine GLA/OAD oder EXE/OAD Therapie begonnen hatten und deren Daten zwölf Monate vor und zwölf Monate nach Therapiebeginn dokumentiert waren. Das Patientenkollektiv wurde zudem durch folgende Ein- und Ausschlusskriterien definiert:

• Alle Patienten: zwölf Monate vor Therapiebeginn mindestens zwei Verordnungen eines OAD.
• GLA/OAD-Patienten: Vor Therapiebeginn mit dem Basalinsulin GLA und während des Beobachtungszeitraums keine Verschreibung von anderen Insulinen oder EXE.
• EXE/OAD-Patienten: Vor Therapiebeginn mit EXE und während des Beobachtungszeitraums keine Verabreichung eines Insulins oder Insulinanalogons.

Die Patientendaten mussten kontinuierlich dokumentiert sein. Zur Kontinuitätsprüfung wurde eine Mindestzahl von Arztbesuchen vor und nach Therapiebeginn definiert. Vor Therapiebeginn mussten die Patienten mindestens zwei Arztbesuche aufweisen, davon einen innerhalb eines Jahres vor Therapiebeginn. Im ersten Jahr nach Therapiebeginn mit entweder GLA oder EXE musste halbjährlich mindestens ein Arztbesuch erfolgen sowie ein weiterer Arztbesuch im zweiten Jahr nach Therapiebeginn.
Es wurden die Patientenmerkmale Alter, Geschlecht, Versicherungsstatus (gesetzlich/privat), Diabetesdauer, HbA1c-Wert (falls verfügbar), Body-Mass-Index (BMI, falls verfügbar), Region (Ost/West) und Schwerpunkt der Praxis (Allgemeinarzt/Facharzt) dokumentiert.
Ressourcenverbräuche und Kosten wurden für einen Zeitraum von 12 Monaten für GLA/OAD versus EXE/OAD ermittelt. Die direkten Kosten der antihyperglykämischen Therapie umfassten GLA, EXE, OAD, Blutzucker-Teststreifen, Zubehör (Pens), Verbrauchsmaterialien (Nadeln, Lanzetten) sowie die Gabe von Glukose (i.v.) bzw. Glukagon zur Behandlung von Hypoglykämien. Die direkten Kosten der nicht diabetischen Begleitmedikation, darunter Antihypertensiva (ATC Code C02, C03, C07, C08, C09), Lipidregulatoren (ATC C10), Antithrombotika (ATC B01) und Herztherapeutika/Blutgerinnungsmittel (ATC C01, B02) wurden für beide Vergleichskollektive erhoben. Weiterhin wurde die Anzahl von Hausarztvisiten, Facharztüberweisungen und Hospitalisierungen dokumentiert.
Die erhobenen Mengen und Kosten wurden mittels einer multivariaten Regressionsanalyse für die Variablen Alter, Geschlecht, Diabetesdauer, HbA1c-Wert, BMI-Wert, Region und Praxisschwerpunkt, adjustiert. Das Signifikanzniveau wurde bei p=0,05 festgesetzt.
Ergebnisse: Patientencharakteristika
Insgesamt wurden 1.934 Patienten in die Datenbankanalyse eingeschlossen. 1.484 Patienten erhielten eine BOT aus GLA/OAD, 450 Patienten eine Kombinationstherapie aus EXE/OAD (Abb. 2).
Hinsichtlich der erhobenen Patientencharakteristika zeigten sich signifikante Unterschiede zwischen den Kollektiven in Bezug auf Alter, Diabetesdauer, HbA1c-Wert, BMI, Versicherungsstatus und Praxisschwerpunkt. So hatten die Patienten in der GLA/OAD-Gruppe ein Durchschnittsalter von 70,2 Jahren gegenüber einem Durchschnittsalter von 58,1 Jahren in der EXE/OAD-Gruppe (p<0,0001). Die durchschnittliche Diabetesdauer lag mit 5,4 Jahren bei GLA/OAD-Patienten eineinhalb Jahre über der Diabetesdauer bei EXE/OAD-Patienten. Patienten der GLA/OAD-Gruppe wiesen im Durchschnitt höhere mittlere HbA1c- und niedrigere mittlere BMI-Werte (p<0,0001) auf. EXE/OAD-Patienten wurden häufiger in Praxen mit diabetologischem Schwerpunkt behandelt (57,8% vs. 18,8%; p<0,0001) und waren häufiger privat versichert (11,8% vs. 7,3%; p<0,0001) als GLA/OAD Patienten. In Bezug auf die Geschlechtsverteilung und die Praxisregion waren die beiden Patientengruppen vergleichbar (Tab. 1).
Ressourcenverbräuche:
In der unadjustierten Analyse kam es in der GLA/OAD-Gruppe durchschnittlich zu 27% mehr Hausarztvisiten als in der EXE/OAD-Gruppe. Ebenso traten Krankenhauseinweisunge und Überweisungen an einen Facharzt jeweils häufiger bei GLA/OAD als bei EXE/OAD auf (Tab. 2).
Kosten:
Die mittleren unadjustierten jährlichen Arzneimittelkosten der antihyperglykämischen Therapie waren 1.068 Euro (GLA/OAD) und 1.740 Euro (EXE/OAD). Die Kosten der nicht diabetischen Begleitmedikation lagen bei GLA/OAD-Patient höher (360 Euro) als bei EXE/OAD-Patienten (257 Euro). Dabei machten die Kosten für Antihypertensiva den größten Anteil aus (Tab. 3).
Die unadjustierten jährlichen Kosten der antihyperglykämischen Therapie bei EXE/OAD-Patienten setzten sich hauptsächlich aus den Kosten für EXE (68%), OAD (14%) und Blutzucker-Teststreifen (14%) zusammen. Wohingegen bei GLA/OAD-Patienten Blutzucker-Teststreifen den höchsten Kostenanteil bildete (41%), gefolgt von GLA (34%) und OAD (22%) (Abb. 3).
Regressionsanalyse
In einer multivariaten Regressionsanalyse wurden die Ergebnisse für Alter, Geschlecht, Diabetesdauer, HbA1c-Wert, BMI, Praxisschwerpunkt und Region adjustiert.
Es zeigte sich, dass die BOT mit GLA zu signifikanten jährlichen Einsparungen bei den direkten Kosten der antihyperglykämischen Therapie (Insulin, OAD, Teststreifen, Zubehör, Behandlung von Hypoglykämien) gegenüber einer EXE/OAD-Kombinationstherapie führte (-640 Euro; p<0,0001).
Dieser Kostenvorteil für GLA war insbesondere auf die Differenz der Kosten für GLA und EXE zurückzuführen (∆=809 Euro; p<0,0001). Darüber hinaus wurde bei den Zubehörkosten ebenfalls ein Kostenvorteil von GLA/OAD gegenüber EXE/OAD festgestellt (∆ =37 Euro; p<0,0001). EXE/OAD-Patienten zeigten andererseits bei den adjustierten Kosten von Blutzucker-Teststreifen niedrigere Ausgaben als GLA/OAD-Patienten (∆=203 Euro; p<0,0001). Für die Kosten der nicht diabetischen Begleitmedikation sowie für die OAD-Kosten zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Vergleichskollektiven.
Hinsichtlich der Ressourcenverbräuche (Hausarztvisiten, Facharzt-überweisungen und Hospitalisierungen) zeigte sich, dass in der adjustierten Analyse die GLA/OAD-Patienten weniger Hausarztvisiten und Facharztüberweisungen, jedoch mehr Krankenhauseinweisungen als EXE/OAD-Patienten aufwiesen. Diese Unterschiede waren jedoch nicht signifikant (Tab. 4).
Diskussion
Die durchgeführte Analyse anhand von realen Versorgungsdaten zeigt, dass die adjustierten jährlichen Kosten der antihyperglykämischen Therapie von Typ-2-Diabetikern mit GLA/OAD unter denen einer EXE/OAD-Kombinationstherapie lagen (-640 Euro). Der Kostenunterschied war insbesondere auf die niedrigeren Arzneimittelkosten von GLA im Vergleich zu EXE zurückzuführen.
Nach dem Kenntnisstand der Autoren ist dies die erste Studie, die die Kosten von Typ-2-Diabetikern unter einer GLA/OAD und einer EXE/OAD in Deutschland auf Basis einer repräsentativen Datenbank miteinander vergleicht. Bei der Interpretation der Ergebnisse dieser Datenbankanalyse müssen jedoch einige grundlegende Einschränkungen berücksichtigt werden. Da es sich um eine historische Kohortenstudie handelt, konnte keine Randomisierung der Patienten durchgeführt werden. Dies spiegelt sich in strukturellen Unterschieden der Patientengruppen wider. So waren die Patienten der EXE/OAD-Gruppe jünger, hatten eine kürzere Diabetesdauer, einen niedrigeren HbA1c-Wert, einen höheren BMI, waren häufiger privat versichert und wurden häufiger in einer diabetologischen Praxis behandelt als GLA/OAD-Patienten. Die Unterschiede in den genannten Basischarakteristika können nur zum Teil über die unterschiedlichen Verordnungsgewohnheiten erklärt werden. Gemäß der deutschen evidenzbasierten Behandlungsleitlinie wird die EXE/OAD-Kombinationstherapie bereits bei einem HbA1c-Wert von >6,5% empfohlen, während die BOT erst bei HbA1c-Werten >7,5% zur Anwendung kommen sollte (Matthaei 2009). Der höhere BMI-Wert in der EXE-Gruppe könnte durch die erwartete gewichtsreduzierende Wirkung von EXE bedingt sein. Es ist anzunehmen, dass ein Arzt einem übergewichtigen Patienten bei einem grenzwertigen HbA1c-Wert eher EXE als GLA verschreiben würde. Diese zum Teil nachvollziehbaren und erklärbaren Differenzen in den Basischarakteristika könnten auch den unterschiedlich hohen Ressourcenverbrauch beider Gruppen bedingen. Tatsächlich wurden in der GLA/OAD-Gruppe häufiger Arztbesuche, Facharztüberweisungen und Krankenhauseinweisungen dokumentiert. Dies könnte insbesondere durch den Altersunterschied (GLA-Patienten waren durchschnittlich 70,2 Jahre alt versus 58,1 Jahre in der EXE-Gruppe) bedingt sein, da anzunehmen ist, dass ältere Patienten mehr Begleiterkrankungen haben und daher vermehrt Arztbesuche und Krankenhauseinweisungen aufweisen. Weiterhin war auch der Verbrauch von Blutzucker-Teststreifen in beiden Gruppen unterschiedlich, da GLA-Patienten häufiger Selbstkontrollen des Blutzucker-Spiegel durchführen als Patienten, die nur mit OAD oder EXE/OAD behandelt werden. So fielen bei GLA-Patienten 436 Euro für Blutzucker-Teststreifen an, während EXE-Patienten nur Teststreifen für insgesamt 243 Euro verbrauchten. Trotz der genannten strukturellen Unterschiede der Vergleichskollektive zeigte sich bereits in der unadjustierten Analyse ein Kostenvorteil für GLA gegenüber EXE, der auch nach der multivariaten Regressionsanalyse, korrigiert für die genannten Unterschiede, bestehen blieb.
Zwei Kosten-Effektivitäts-Studien, die auf Basis eines validierten Diabetes-Modells Kosten und Nutzen von GLA/OAD und EXE/OAD in der Therapie von Typ-2-Diabetikern einander gegenüberstellen, kommen ebenfalls zu dem Ergebnis, dass die Kosten einer BOT mit GLA unter denen der EXE/OAD-Kombinationstherapie liegen (Mittendorf 2009; Brändle 2009). Die deutsche Studie untersuchte GLA versus EXE bei Typ-2-Diabetikern über einen Zeitraum von 10 Jahren und kam zu dem Ergebnis, dass die 10-Jahres-Kosten mit EXE um 3.854 Euro pro Patient über den Kosten einer BOT mit GLA, bei vergleichbarer Lebensqualität und Überlebenszeit, lagen (Mittendorf 2009). Die Studie innerhalb des Schweizer Gesundheitssystems wurde über einen Zeithorizont von 35 Jahren modelliert. Ebenfalls war EXE teurer als GLA (CHF 8.378 pro Patient in 35 Jahren) bei gleicher Effektivität und Überlebenszeit (Brändle 2009). Grundsätzlich muss bei Modellierungs-Studien beachtet werden, dass Daten aus unterschiedlichen Quellen (epidemiologische Daten, Daten aus klinischen Studien und Kostendaten) in den Simulationsprozess einfließen. Im Vergleich zur vorliegenden Real-Life-Studie, die die tatsächliche Versorgungsrealität abbildet, kann daher mittels Modellierung nur eine bestmögliche Annäherung an den realen Versorgungsalltag erreicht werden.
Die Ergebnisse der vorliegenden Studie weisen auf ein Einsparpotenzial für das deutsche Gesundheitssystem durch die Anwendung von GLA in der BOT im Vergleich zur EXE/OAD-Kombinationstherapie bei Typ-2-Diabetikern hin. Trotz der diskutierten Limitationen dieser Untersuchung liefern Datenbankanalysen grundsätzlich wichtige Erkenntnisse, die zum Verständnis des realen Versorgungsgeschehens beitragen und für Entscheidungsträger im Gesundheitssystem eine wertvolle Ergänzung zu randomisierten kontrollierten Studien darstellen können (Silverman 2009).
Schlussfolgerung
Die BOT mit GLA ist hinsichtlich der klinischen Effektivität einer EXE/OAD-Kombinationstherapie mindestens als gleichwertig anzusehen (Heine 2005; Barnett 2007). Aus gesundheitsökonomischer Sicht, basierend auf dieser Datenbankanalyse, ist die BOT mit GLA gegenüber der EXE/OAD-Kombinationstherapie bei gleicher Effektivität und geringeren Kosten demnach als überlegen zu betrachten. Die Ergebnisse dieser Untersuchung favorisieren die BOT mit GLA, die im Vergleich zur EXE/OAD-Kombinationstherapie zu Einsparungen bei der Therapie des Typ-2-Diabetes in Deutschland führen könnte. <<

Glossar
Basalunterstützte orale Therapie: Kombination aus einem langwirksamen Insulin (Basalinsulin) und einem oralen Antidiabetikum (Tablette). Humaninsulin: Insulin, das in Aufbau und Zusammensetzung dem menschlichen Insulinhormon völlig gleicht. Es wird heute biosynthetisch hergestellt. NPH-Insulin: intermediär wirksames Humaninsulin (12-18 Std.). Insulinanaloga: durch Veränderungen von Anzahl und Reihenfolge der Aminosäuren abgewandeltes Humaninsulin mit neuen Eigenschaften. Es gibt kurz- und langwirksame Varianten (z. B. Insulin glargin).
Legende: SD: Standardabweichung; MW: Mittelwert, GLA= Insulin glargin, BOT= basalunterstützte orale Therapie, EXE= Exenatide, OAD= orale Antidiabetika.