Surrogate und Endpunkte bei Diabetes mellitus

Wenn man über Surrogate und Endpunkte diskutiert, dann kommt man schnell zur Frage, welche Behandlungsergebnisse und -merkmale für den Patienten eigentlich relevant sind. In den Rechtsgrundlagen der Frühen Nutzenbewertung nach § 35a SGB V ist hierzu der treffliche Ausdruck „patientenrelevante(r) Endpunkt“ verankert.1 Während an anderen Stellen explizit von einem „therapierelevanten höheren Nutzen“ oder „therapierelevanten Nebenwirkungen“ gesprochen wird (vgl. bspw. § 35 Abs. 1b SGB V), wird hier eindeutig auf den Patienten abgestellt. In den zugehörigen Dossiervorgaben zu § 35a SGB V werden in Modul 3.3.6 Patientenpräferenzen als zu berücksichtigende Datenquelle genannt.2 Somit hat die Bedeutung von patientenrelevanten Endpunkten und Patientenpräferenzen mit dem AMNOG (Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelmarktes) zwar zugenommen, welche Rolle sie im Konkreten spielt, ist noch zu klären. Nichtsdestotrotz hat das IQWiG (Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit) prä-AMNOG den Auftrag für zwei Pilotstudien zur Präferenzmessung (Conjoint Analyse, Analytical Hierarchy Process) erteilt, von denen eine bereits publiziert ist. Ebenso stellt das IQWiG in seinem aktuellen Methodenpapier auf Patientenpräferenzen ab (vgl. IQWIG (2013); IQWIG (2010b); IQWIG (2011)).

> Während eine objektive Bestimmung, was als klinischer Endpunkt und was als Surrogat-Endpunkt zu werten ist, kaum möglich ist, sollte zumindest eine weitgehende Transparenz an die Bestimmungskriterien angelegt werden. Darüber hinaus fehlen in der Regel Daten, um mehr Transparenz in das Verhältnis (Korrelation, Kausalität) zwischen dem Endpunkt und dem (vermeintlichen) Surrogat zu bringen. An dieser Stelle kommen Positionen, Werturteile, Nutzen und Präferenzen ins Spiel. Da es zentral um die Gesundheit des Patienten geht, kommen nicht zuletzt dem Patientennutzen und den Patientenpräferenzen zentrale Rollen zu. Dies schlägt sich auch in der Evidenzbasierten Medizin (EbM) nieder, gemäß derer neben der Klinischen Erfahrung, welche im Mittelpunkt steht, der „Klinische Zustand“ und die „Situation des Patienten“, die „Wissenschaftliche Evidenz“ sowie die „Patientenpräferenz“ zu berücksichtigen sind (vgl. Raspe, H (2007), S.16).
Vor diesem Hintergrund stellen sich zahlreiche Fragen, die hier nur kurz angesprochen werden können: Wer entscheidet eigentlich darüber, was patientenrelevant ist? Sollen patientenrelevante Endpunkte von Dritten für den Patienten gesetzt werden, da sie vermeintlich patientenrelevant sind? Werden in den einzelnen Indikationen alle oder zumindest die wesentlichen aus Sicht der Patienten relevanten Endpunkte i.d.R. erfasst? Dass den medizinischen Vertretern bei der Bestimmung der patientenrelevanten Endpunkte eine wesentliche Rolle zukommt, ist unbestritten. Daher ist zu erwarten, dass die Mehrzahl der patientenrelevanten Endpunkte, möglicherweise sogar alle, bereits von der Medizin bestimmt wurden. Das Problem ist nur, wir wissen nicht, ob dem so ist. Um den oft genutzten Vergleich zum Auto zu bemühen: Man würde auch nicht erwarten, dass Autofahrer der Fachwerkstatt die durchzuführenden Reparaturen vorgeben, sondern dies primär der Fachwerkstatt überlassen. Zurückzuführen ist dies auf das typischerweise bestehende Informationsgefälle zwischen den beiden Akteuren, da sich die Mehrzahl der Autonutzer nur laienhaft mit den technischen Feinheiten des Autos auskennen dürfte (Anm.: Dennoch dürfte es eine Minderheit von Autofahrern geben, die recht genau definieren kann, worauf bei der Reparatur zu achten ist) (vgl. bspw. FRITSCH, M et al. (2003)). Trotz medizinisch laienhafter Kenntnisse kann man als Patient dennoch Präferenzen für die eine oder andere Behandlungsform oder Leistungen bzw. für bestimmte Leistung(smerkmale) haben. Nicht ganz grundlos werden Patienten regel- oder unregelmäßig von den behandelnden Ärzten etwa hinsichtlich ihrer Präferenz für eine der Behandlungsalternativen gefragt (bspw. in der Onkologie). Was dabei die Entscheidung des Patienten für eine der Behandlungsalternativen begünstigt, ist nicht immer transparent. Grundsätzlich ist jedoch zu erwarten, dass sich die Präferenzen der Ärzte und der Patienten in Abhängigkeit der Indikation mal mehr, mal weniger unterscheiden (vgl. bspw. Porzsolt, F. et al. (2010), Danner, M. et al. (2011)). Die Unterschiede können sich sowohl in unterschiedlichen Gewichtungen derselben Endpunkte als auch in unterschiedlichen Endpunkten niederschlagen. Weiterhin ist zu vermuten, dass sich das Verfolgen der von den Patienten als relevant erachteten Endpunkte positiv auf die Compliance bzw. Adherence auswirkt. Hierbei ist zu erörtern, welche Konsequenzen sich für die Behandlung, als auch für HTA-Bewertungen wie von Arzneimitteln ergeben. Wohlgemerkt, wenn wir über Patientenpräferenzen sprechen, dann sind nachfolgend die durchschnittlichen Präferenzen einer Patientengruppe gemeint, von denen die individuellen Präferenzen i.d.R. mehr oder weniger stark abweichen (Anm.: die Autoexperten unter den Autofahrern dürften somit gar nicht ins Gewicht fallen).
Mögliche Befürchtungen, dass es durch eine stärkere Berücksichtigung von patientenrelevanten Endpunkten im engeren Sinne und Patientenpräferenzen zu budgetrelevanten Ausgabensteigerungen kommt, dürften vor dem Hintergrund der geltenden Gesetzesgrundlage unbegründet sein. So gibt es den einschlägigen § 12 SGB V, nachdem die Leistungen wirtschaftlich, ausreichend, notwendig und zweckmäßig sein müssen.3 Überdies sind Lifestyle-Arzneimittel, bei denen die Erhöhung der allgemeinen Lebensqualität im Vordergrund steht, nach § 34 Abs. 1 SGB V gänzlich von der Versorgung durch die GKV ausgeschlossen. Konsequenterweise sollen mit Präferenzen im vorgenannten Sinne in Analogie zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL, Health-Related Quality of Life) ausschließlich gesundheitsbezogene Präferenzen verstanden werden (vgl. SCHÖFFSKI, O (2007), S.323ff.; EUNETHTA (2012)). Daher sollten paternalistische Entscheidungen für die Patienten und Vermutungen über deren Präferenzen grundsätzlich durch Wissen und konkrete Daten ersetzt werden.
Der Zusammenhang zwischen der glykämischen Kontrolle und dem HbA1c - Stand der Diskussion
Obwohl der HbA1c in den Diabetes-Studien standardmäßig erfasst wird, wird der Blutzuckerwert als Endpunkt kontrovers diskutiert. Er bietet sich daher für eine (nicht vollständige) Gesamtschau im Rahmen dieses Vortrages an.
In den letzten Jahren wurden die Ergebnisse einiger größerer Interventionsstudien veröffentlicht, welche zu einem Umdenken hinsichtlich der Behandlungsziele geführt haben. Hier sind insbesondere die Studien ACCORD, ADVANCE und VADT zu nennen. Dabei wurden unter anderem die Auswirkungen einer normnahen Glukosewechseleinstellung auf mikro- und makrovaskuläre Ereignisse untersucht, bei der ein Wert von < 6,0% (ACCORD) bzw. < 6,5% (ADVANCE) verfolgt wurde. So wurde im Rahmen der ACCORD-Studie der Therapiearm einer intensivierten Blutzuckereinstellung von Typ 2 Diabetikern nach 3,5 Jahren vorzeitig abgebrochen, nachdem sich dort eine erhöhte Mortalität gezeigt hatte (vgl. ACCORD STUDY GROUP (2008)). Die Ursachen für die erhöhte Mortalität sind bislang nicht geklärt. Dagegen kommt die Advance-Studie zu dem Ergebnis, dass eine intensivierte Blutzuckereinstellung die Inzidenz des kombinierten makro- und mikrovaskulären Endpunkts signifikant um 10% reduziert. Während insbesondere der majore mikrovaskuläre primäre Endpunkt Nephropathie signifikant ist, bleibt der Outcome auf die majoren makrovaskulären Ereignisse (nicht-tödlicher Myokardinfarkt; nicht-tödlicher cerebraler Insult; Tod kardiovaskulärer Ursache) durchweg unklar (vgl. Advance Collabroative Group (2008)). Der aktuelle Stand der Forschung ließe sich somit so zusammenfassen, dass nicht jeder Patient von einem aggressiven Glukose-Management profitiert. Wenig überraschend birgt eine normnahe Glukosewechseleinstellung auch die Gefahr von Hypoglykämien (vgl. Accord Study Group (2008), Advance Collabroative Group (2008)). Daher gilt die Devise, anstelle des Ansatzes einer möglichst strikten Einhaltung eines allgemeinen, für alle Patienten gültigen HbA1c-Zielwerts besser einen individuellen patienten-zentrierten Ansatz zu verfolgen (vgl. Einecke, D (2012); Inzucchi, S. et al. (2012); Mehnert, H (2012)). Dabei sollte der Vermeidung von Nebenwirkungen (Hypoglykämien, wesentliche Gewichtszunahme) hohe Priorität zukommen und gegebenenfalls der Blutzuckerwert besser bei rund 7,0% belassen werden (vgl. DDG (2008)). Folglich geht es weniger um die Frage, ob sich der HbA1c als primärer oder sekundärer Endpunkt eignet, sondern vielmehr um die Rigidität der Blutzuckerkontrolle. Zusammenfassend kann man daher schließen, dass es sich bei dem HbA1C um einen Surrogat-Endpunkt für die glykämische Kontrolle handelt – allerdings um einen sehr gut untersuchten, zuverlässigen Parameter, der sowohl von internationalen Zulassungsbehörden als auch von den Fachgesellschaften anerkannt ist und sich in den entsprechenden Leitlinien niederschlägt (vgl. Tab. 1).
Ableitungen für Bewertungsverfahren
Betrachtet man beispielsweise die IQWiG-Bewertungen seit dem Jahr 2006 zum Diabetes-Bereich, so fällt auf, dass im Rahmen der Abschlussberichte unterschiedliche Endpunkte verwendet wurden, dies gilt sowohl hinsichtlich der Endpunktdefinition (singulär, kombiniert) als auch hinsichtlich der Anzahl verwendeter Endpunkte (vgl. Tab. 2). Bei den in Tabelle 2 ausgewiesenen Endpunkten handelt es sich bereits um eine zusammengefasste Version, in dem bspw. „Lebensqualität“, „Gesundheitsbezogene Lebensqualität“, „Gesundheitsbezogene Lebensqualität und Therapiezufriedenheit“ sowie weitere Spezifizierungen unter dem Oberbegriff „Gesundheitsbezogene Lebensqualität“ zusammengefasst wurden. Verständlicherweise müssen in einer Bewertung zu DM Typ 1 bei Kindern und Jugendlichen auch körperliche und psychosoziale Entwicklungsstörungen berücksichtigt werden, denen in den anderen Berichten keine größere Bedeutung beigemessen wird (abgesehen im Bericht A05-01, was auf das frühere Auftreten von DM Typ 1 zurückzuführen ist). Dagegen würde man jedoch bei den anderen Berichten ein einheitlicheres Bild der Endpunkte erwarten.
Betrachtet man die Definition der Endpunkte Hypo- und Hyperglykämien im Zusammenhang mit dem HbA1c so fällt auf, dass dieser im Zeitverlauf der Nutzenbewertungen variiert (vgl. Tab. 2). So stellen die Berichte zum Teil nur auf „schwere Hypoglykämien“ ab, zum Teil werden „Hypoglykämien (insbesondere schwere)“ aufgeführt und zum Teil werden „Hypoglykämien (schwere und nicht schwere)“ vom Wortlaut gleichgewichtig gelistet. Der HbA1c wird teilweise in die Deskription des Endpunktes einbezogen, mehrheitlich jedoch nur als Ergänzung zu den Endpunkten aufgeführt.
Darüber hinaus hat das IQWiG in den beiden Berichten A05-07 und A05-10 bereits in der Zielgrößendefinition die Endpunkte typisiert, in den anderen Berichten ist eine solche Typisierung nicht erfolgt.
Im Bericht A05-10 wurden die meisten Endpunkte dabei als „patientenrelevante Endpunkte“ bezeichnet, lediglich die Endpunkte „Vorstufen der Erblindung: Veränderung des Augenhintergrundes oder des Visus“ sowie „Vorstufen der terminalen Niereninsuffizienz: Änderung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) oder des Serumkreatinins“ wurden als Surrogat-Endpunkte typisiert. Konsequenterweise findet sich die gleiche Typisierung der beiden letztgenannten Endpunkte auch im Bericht A05-07 wieder. Im Bericht A05-07 wird weiterhin zwischen primärem Endpunkt und sekundären Endpunkten unterschieden. In Ergänzung dazu wird in A05-07 zwischen „Therapieassoziierte Faktoren“ und „Folgekomplikationen des Diabetes mellitus“ unterschieden (nicht aufgeführt in Tabelle).
Ohne mögliche Gründe für diese Variationen anführen zu wollen, die rein spekulativ wären, zeigt dies, dass die Bestimmung der Endpunkte und deren Definition nicht leicht fällt. Die Inkonsistenz ist möglicherweise ein Tribut an die wissenschaftliche Forschung, indem sie Spielraum für neue Erkenntnisgewinne und deren Einfluss in Bewertungen lässt, was grundsätzlich positiv zu bewerten ist. Für die pharmazeutische Industrie birgt dies zugleich das Risiko, dass die im Rahmen der Studien verwendeten Endpunkte nicht jenen Endpunkten entsprechen, welche innerhalb der Bewertungsverfahren zugrunde gelegt werden. Daneben kann infolge einer zwischenzeitlich gescheiterten Validierung von Surrogaten, welche im Rahmen von bereits laufenden Studien als Endpunkte verwendet werden, eine spätere Bewertung entsprechend schlechter ausfallen. Allerdings ist der Diabetes-Bereich sehr gut erforscht, so dass für die Mehrzahl der Studien-Endpunkte und Endpunkte im Bewertungsverfahren weitgehende Kongruenz bestehen sollte. Dagegen dürften weniger erforschte Indikationen ein weitaus größeres Risiko eines „Endpunkt-Mismatchs“ bergen. Als Forderung ließe sich daraus ein generell pragmatischerer Umgang mit der Endpunktdefinition und -bewertung ableiten.
Patientenrelevante Endpunkte – Präferenzstudien der Lilly Deutschland GmbH zu Diabetes
Die Lilly Deutschland GmbH hat in jüngerer Zeit zwei Präferenzstudien im Bereich Diabetes mellitus durchgeführt. Im April 2008 wurden bei 827 erwachsenen Patienten überwiegend mit Diabetes mellitus Typ 2 (9% DM Typ 1) und 60 Ärzten (30 Allgemeinmediziner, 30 Diabetes-Spezialisten) eine computergestützte Conjoint Analyse durchgeführt (vgl. PORZSOLT, F et al. (2010)). Dabei wurden mithilfe eines Pre-Tests zunächst die Faktoren (Attribute) der Diabetes-Behandlung bestimmt ((Haupt)Wirksamkeit, Gewichtsänderung, Applikation und Produktart). Hier zeigt sich hinsichtlich der Präferenzen einer HbA1c-Reduzierung über alle Patienten ein weitgehend einheitliches Bild, während die Präferenzen der behandelnden Ärzte hierfür durchweg stärker ausgeprägt waren. Dagegen war die Präferenz für Gewichtsverlust bei adipösen Patienten und Ärzten ungefähr gleich ausgeprägt, während dies für Patienten mit Normalgewicht oder einem geringeren Übergewicht weniger relevant war. Weiterhin bewerteten die Patienten das Nichtvorhandensein von Nebeneffekten als wichtiger als die befragten Ärzte.
Als zweite Studie wurde Ende 2012 eine CBCA (Choice-based Conjoint Analysis) zu DM Typ 1 bei Kindern und Jugendlichen beendet, die sich derzeit im Publikationsverfahren befindet und hier nur grob skizziert werden kann. Hierbei wurden 152 Kinder und Jugendliche im Alter von 8 bis 18 Jahren befragt, in 90% der Fälle in Anwesenheit ihrer Eltern, bei den Jugendlichen fand sie zum Teil auch ohne Erziehungsberechtigte statt. Auf der Grundlage einer qualitativen Befragung und mit Hilfe einer Faktorenanalyse wurden vier Attribute (3-mal à 3 Level, 1-mal à 2 Level) identifiziert, welche im Rahmen der CBCA verwendet wurden.
Schlussfolgerungen
Der HbA1c ist ein Surrogat-Endpunkt der glykämischen Kontrolle, allerdings ein weltweit anerkannter und gut untersuchter Endpunkt, der beispielsweise bei Typ-1-DiabetikerInnen zur Erkennung mikrovaskulärer Komplikationen herangezogen werden kann (vgl. GLAESKE, G (2012)).
Hinsichtlich der Validierung sind sowohl die angewendete Methodik als auch die Frage, wer für die Validierung verantwortlich ist, zu diskutieren. Grundsätzlich sollte ein allgemeines Interesse an einer Validierung von Surrogaten und Endpunkten bestehen. Dabei könnten die Datenpools der Krankenkassen sowie des Bundesversicherungsamtes (§ 303e SGB V) möglicherweise wichtige Hinweise liefern.
Eine Gesamtbetrachtung der wichtigsten, von Medizinern als wichtig erachteten und von Patienten als relevant befundenen Endpunkte ist nach Meinung des Autors grundsätzlich nötig. Bislang ist die Stimme der Patienten weitgehend unberücksichtigt geblieben, dem entsprechend ist für die meisten Indikationen nicht bekannt, ob tatsächlich alle patientenrelevanten Endpunkte berücksichtigt wurden. Wie eine Zusammenführung der Sichtweise erfolgen könnte, ist gemeinschaftlich zu diskutieren. Bis auf Weiteres könnte im Rahmen von Health Technology-Assessments bereits ein schlichtes Abprüfen hinsichtlich vorhandener Evidenz genügen. <<

Fußnoten: siehe PDF